Dystrofie rogówki stanowią grupę chorób o podłożu genetycznym, które charakteryzują się zaburzeniem funkcji rogówki polegającym m.in. na powstaniu zmętnienia rogówki oraz zaburzenia przezroczystości. Większość genetycznie uwarunkowanych dystrofii rogówki jest dziedziczona autosomalnie dominująco, co powoduje, że osoby cierpiące na jedną z dystrofii mają 50% prawdopodobieństwa, że ich dziecko również odziedziczy tę chorobę. Ponadto możliwe są także nowe mutacje. Z drugiej jednak strony odziedziczenie genu warunkującego dystrofię nie gwarantuje identycznego przebiegu choroby, ponieważ charakterystyczna jest w tym przypadku zmienna ekspresja genu.

Wykryto wiele mutacji dziedziczonych autosomalnie dominująco odpowiedzialnych za rozwój dystrofii m.in. Dystrofię Błony Podstawnej Nabłonka (EBMD), Dystrofię Rogówki Reis-Buckler (CDB1), Dystrofię Rogówki Thiel-Behnke (CDB2), Dystrofię Rogówki Meesmanna (MECD), Krystaliczną Dystrofię Rogówki Schnyder (SCCD), Dystrofię Siateczkowatą (LCD) typu 1 i typu 2, Dystrofię Ziarnistą (GCD) typu 1 i typu 2, Wrodzoną Dystrofię Miąższu Rogówki (CSCD), Dystrofię Polimorficzną Tylną (PPCD) oraz niektóre Dystrofie Sródbłonka Fuchsa (FECD).

Poza tym za dystrofie odpowiedzialne są także mutacje charakteryzujące się autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia: Dystrofia Plamkowa Rogówki (MCDCI) czy Wrodzona Dziedziczna Dystrofia Śródbłonka (CHED).

Dystrofia Polimorficzna Tylna (PPCD) jest spowodowana przez mutacje w trzech genach, w których skład wchodzą: VSX1 – koduje białko zawierające homeodomenę typu „paired”, która wiąże się do rdzenia regionu kontrolującego gen czerwonego/zielonego pigmentu wzroku; COL8A2 – koduje łańcuch kolagenu alfa2 (VIII); ZEB1 – koduje E-domenę palca cynkowego wiążącego homeodomenę hamującą ekspresję IL2.

Wrodzona dziedziczna dystrofia śródbłonka rogówki charakteryzuje się mutacjami w genie SLC4A11, który koduje białko 11 podobne do transportera dwuwęglanu sodu.

W przypadku Nawracającej Erozji Nabłonka Rogówki (ERED), za rozwój choroby odpowiadają niedawno wykryte mutacje w genie kolagenu typu XVII alfa 1 (COL17A1) dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Zaobserwowano kilka wariantów mutacji w rodzinach obciążonych ERED m.in. wariant c.3156C>T, który prowadzi do zmiany miejsca składania powodując skrócenie egzonu 46 oraz c.2816C>T - powoduje objawy ERED w obciążonej rodzinie.

COL17A1 w ludzkiej rogówce znajduje się w warstwie Bowmana oraz wokół komórek nabłonka i wchodzi w skład hemidesmosomów - stanowi transbłonową część oraz oddziałuje z integryną β4 błony podstawnej. Hemidesmosomy są strukturami łączącymi komórki nabłonka z błoną podstawną, a w rogówce odpowiadają ze zakotwiczanie komórek nabłonkowych do warstwy Bowmana. Poza COL17A1 w ich skład wchodzą BP230 oraz plectyna (oddziałuje z włóknami keratyny cytoszkieletu).

Mutacje w obrębie COL17A1 powodują m.in. zaburzenie połączeń nabłonka do błony podstawnej, co stanowi podłoże do rozwoju chorób takich jak pemfigoid - autoimmunologiczna choroba skóry objawiająca się powstawaniem dużych napiętych pęcherzy czy dziedziczonej autosomalnie recesywnie postaci łączącej pęcherzowego oddzielania się naskórka (EBJ), w której naskórek oddziela się od skóry właściwej.

W przypadku rogówki, COL17A1 odpowiada za regulację procesu gojenia ran rogówki m.in. poprzez regulację ruchliwości keratynocytów – nawracające erozje rogówki, obniżenie przezroczystości błony Bowmana oraz plamki w przedniej części stanowią część charakterystyczną ERED.

Za dziedziczoną autosomalnie dominująco Dystrofię Rogówki Meesmanna (MECD) odpowiadają mutacje w genach kodujących keratyną 3 (KRT3) oraz keratynę 12 (KRT12) ulegających ekspresji w komórkach nabłonkowych rogówki. KRT3 oraz KRT12 w rogówce tworzą heterodimery odpowiadające za utrzymanie struktury i funkcji komórek nabłonkowych rogówki.

Opisane mutacje dotyczą w tym przypadku N- i C- końcowych motywów białek odpowiedzialnych za heterodimeryzację. W wyniku mutacji keratyny dochodzi do zaburzenia tworzenia struktur filamentów pośrednich oraz zaburzenia integralności nabłonka rogówki. Powstaje nabłonek podatny na tworzenie torbieli składających się prawdopodobnie m.in. z nieprawidłowych białek KRT3, KRT12.

Dla genu KRT3 zostały opisane 3 mutacje, natomiast w przypadku KRT12 opisano 22 mutacje, które są odpowiedzialne za cięższą postać choroby – wariant Stockera-Holta.

Dodatkowo fenotyp choroby różni się w zależności od typu mutacji. Mutacja Europejska KRT12 – p.Arg135Thr – jest odpowiedzialna za łagodniejszą postać, w przeciwieństwie do p.Leu132Pro, która odpowiada za fenotyp choroby z obecnością mikrocyst i bliznowacenia.

Jednym ze sposobów leczenia w tym przypadku są próby wyciszenia nieprawidłowego genu KRT12 przy pomocy jednej z metod stosowanych w inżynierii genetycznej i terapii genowej – CRISPR/Cas9.

Dystrofia galaretowatych kropli (GDLD) – rzadka postać dystrofii rogówki dziedziczona autosomalnie recesywnie. W tym przypadku charakterystyczne są żelatynowe złogi amyloidu w warstwie podnabłonkowej oraz zrębu, które mogą prowadzić do deformacji i erozji rogówki osoby chorej.

Związek z GDLD wykazują prawdopodobnie mutacje w genie kodującym przekaźnik sygnału wapniowego związany z guzem 2 (TACSTD2) – opisano 28 mutacji. W przypadkach GDLD zaobserwowano brak lub zredukowaną liczbę istotnych białek odpowiedzialnych za połączenia komórkowe m.in. okludyny, klaudyny oraz białko połączeń ścisłych 1. U osób ze zmutowanym genem TACSTD2 obserwowano także zwiększoną przepuszczalność bariery nabłonka rogówki, co wpływa m.in. na gromadzenie laktoferyny.

Poza tym istnieje także rodzina dystrofii rogówki dziedziczonych autosomalnie dominująco, której przyczyną jest gromadzenie białka indukowanego transformującym czynnikiem wzrostu β (TGFBI) wewnątrz lub przy: warstwie Bowmana - dystrofia Reis-Bücklers (RBCD) oraz Thiel-Behnka (TBCD) lub zrębu – dystrofia siateczkowata (LCD) typu 1 oraz ziarnista (GCD) typu 1 oraz 2.

Agregaty białka TGFBI powodują obniżenie adhezji i mobilności komórek oraz powodują zmiany w nabłonku i warstwie Bowmana.

Białko TGFBI oddziałuje z integrynami, które są ważne dla sygnalizacji oraz interakcji komórkowej i zbudowane jest z czterech tandemowych domen fascicliny (FAS1), które umożliwiają adhezję komórkową. Większość zidentyfikowanych mutacji jest zlokalizowana w czwartej domenie FAS1. Prawdopodobnie agregacja białka pojawia się z powodu rozwijania się w wyniku niestabilności.

Natomiast Dystrofię Plamkowatą (MCD) powoduje mutacja w obrębie genu węglowodanowej sulfotransferazy 6 (CHST6), która wpływa negatywnie na tworzenie siarczanu keratanu odgrywającego istotną rolę w rozwoju dystrofii. CHST6 jest przezbłonowym enzymem aparatu Goolgiego, który katalizuje przeniesienie grupy siarczanowej do reszt N-acetyloglukozaminy występującej na glikozaminoglikanach. Zidentyfikowano 165 różnych mutacji odpowiedzialnych za MCD, które dziedziczą się autosomalnie recesywnie.

Siarczan keratanu odgrywa ważną rolę w utrzymaniu struktury i przejrzystości rogówki. Obserwacje wykazały, że poziom siarczanu keratanu jest proporcjonalny do przejrzystości rogówki. Choroba charakteryzuje się punktowymi, szarymi złogami GAG w zrębie i błonie Descementa, prowadząc do zagęszczenia błony Descementa, rzadziej erozji rogówki.

MCD można podzielić na typ 1, w którym brak w surowicy oraz rogówce antygenów siarczanu keratanu oraz typ 2, gdzie w przeciwieństwie do typu 1 antygeny siarczanu keratanu są obecne, a w rogówce złogi reagują z przeciwciałami dla siarczanu keratanu.

Dystrofię rogówki Flecka (FCD) powoduje prawdopodobnie mutacja w genie kodującym kinazę fosfoinylową zawierającym FYVE (PIKFYVE), która dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. PIKFYVE jest kinazą lipidową oraz białkową i stanowi ważny element przekazywania sygnału, organizacji cytoszkieletu oraz błony.

Przyczyną zmniejszonej przejrzystości jest prawdopodobnie gromadzenie pęcherzyków wewnątrzplazmatycznych w keratynocytach, które zawierają lipidy oraz glikozaminoglikany.

Mniej natomiast wiadomo o dystrofii predescementalnej (PDCD), nie ma tutaj jednoznacznie określonego typu dziedziczenia. Prawdopodobnie ma związek z ichtiozą związaną z X (XLI), której objawami jest łuszcząca, sucha skóra. Zaburzenia związane z rogówką są związane prawdopodobnie w tym przypadku ze zwiększonym poziomem siarczanu cholesterolu.

Dystrofia Rogówki Schnydera (SCD) jest związana z mutacją w genie UBIAD1, który koduje domenę białkową 1 UbiA prenylotransferazy biorącej udział w szlaku witaminy K oraz w szlakach stresu oksydacyjnego. UBIAD1 jest znany także jako przejściowe białko odpowiedzi nabłonkowej 1 (TERE1). Ponadto UBIAD1 wiąże się z błonową domeną reduktazy HMG-CoA w obecności steroli, co umożliwia tworzenie cholesterolu. Ujemne sprzężenie zwrotne polega w tym przypadku na hamowanie wiązania UBAID1 z HMG-CoA poprzez geranylogeraniol. Skutkiem tego jest degradacja enzymu oraz obniżenie syntezy cholesterolu. W przypadku mutacji wiązanie UBAID1 nie jest hamowane przez geranylogeraniol i nie następuje obniżenie syntezy cholesterolu. SCD jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, a objawy kliniczne zmieniają się wraz z wiekiem. W obrębie rogówki gromadzi się cholesterol i fosfolipidy powodując nieprzezroczystość.

Dystrofia amorficzna tylna (PACD) stanowi kolejny przykład schorzenia rogówki dziedziczonego autosomalnie dominująco, której prawdopodobną przyczyną jest mutacja w genie lumikanu (LUM), co wpływa na zakłócenie struktury macierzy i interakcji pomiędzy włóknami kolagenu.

Wrodzona dziedziczna dystrofia śródbłonka (CHED) jest dziedziczona autosomalnie recesywnie, a pacjenci mają w tym przypadku zmętnienie, pogrubienie rogówki oraz zmniejszenie liczby komórek śródbłonka. Genem którego mutacja prowadzi do rozwoju choroby jest transporter boratu sodu 11 (SLC4A11). Mutacja ta prawdopodobnie wpływa na gromadzenie reaktywnych form tlenu, uszkodzenie mitochondriów oraz zwiększoną apoptozę komórek.

Dystrofia Fuchsa (FECD) stanowi chorobę zaliczaną do dystrofii tylnych, której charakterystyczną cechę stanowi obraz tzw. „corneal gutta”, który składa się z wyrośli kolagenowych błony Descementa. Z chorobą związana jest mutacja w genie COL8A2 kodującym kolagen typu VIII, który wykazuje związek szczególnie z postacią choroby o wczesnym początku.

Podsumowując, coraz więcej wiemy o podłożu powstawania dystrofii rogówki. Lokalizowanie genów bezpośrednio związanych z danymi jednostkami chorobowymi pozwala na prowadzenie badań z użyciem osiągnięć inżynierii genetycznej w celu naprawy uszkodzonych genów. W miarę odkrywania i ulepszania metod wprowadzania kwasów nukleinowych do komórek coraz bardziej zbliżamy się do zastosowanie leczenia polegającego na naprawie mutacji, a także na wyciszeniu ekspresji uszkodzonego genu, ponieważ znając gen odpowiedzialny za rozwój choroby możemy zastosować bezpośrednio odpowiednią terapię. Poznanie modelu dziedziczenia pozwala również na określenie ryzyka wystąpienia danej choroby u potomstwa.