Epigenetyka to dziedzina nauki badająca dziedziczne zmiany w ekspresji genów, które nie są oparte na sekwencji DNA. Dotychczas naukowcom udało się ustalić dwie główne przyczyny takiego zjawiska: metylacja DNA (konkretnie cytozyn) oraz modyfikacje histonów. Metylacja cytozyny następuje głownie w rejonach nazywanych wyspami CpG – reakcja jest katalizowana przez enzym nazywany metylotransferazą DNA. Wyspy CpG, gdzie cytozyna i guanina występują w dominujących ilościach, są powiązane z promotorami genów, a sama metylacja DNA w tych obszarach bezpośrednio wpływa na poziom ekspresji danego genu.

Do tej pory udało się udokumentować pewne nadmiarowe modyfikacje w histonach – są to białka odpowiedzialne za strukturę chromatyny. Pojawiają się one na N‑końcach cząsteczki tego białka, czyli tak zwanym ogonie histonu. Do takich modyfikacji zalicza się: fosforylację, metylację i acetylację. Sposób, w jaki dana cząsteczka histonu jest zmodyfikowana, zdaniem epigenetyków odpowiada za to, czy gen jest aktywny. Inne rodzaje modyfikacji występują na ogonach histonu sąsiadującego z aktywnymi genami, a inne z nieaktywnymi. Nie mniej jednak dokładne reguły, jakimi kieruje się to zjawisko, nie są w dalszym ciągu jasne.

W jaki sposób epigenetyczne modyfikacje DNA czy histonów mogą wpływać na powstanie nowotworu? Żeby to wyjaśnić trzeba najpierw wytłumaczyć, czym są onkogeny, protoonkogeny i geny supresorowe, oraz w jaki sposób działają. Protoonkogeny są prawidłowymi genami występującymi w zdrowych komórkach, jednak posiadają potencjalną zdolność do przemiany zdrowej komórki w nowotworową. Może się tak zdarzyć na skutek mutacji, wtedy mówimy o zmianie protoonkogenu w onkogen, który aktywuje transformację nowotworową komórki, czyli jej niekontrolowany podział. Geny supresorowe, nazywane również antyonkogenami, mają za zadanie hamowanie procesów podziału komórki. Zatem odgrywają ważną rolę w powstrzymywaniu rozwoju nowotworu. W komórce, gdzie na skutek mutacji pojawi się onkogen, ale jej geny supresorowe będą działały prawidłowo, nie powinno dojść do niekontrolowanego podziału prowadzącego do choroby. Jeżeli na skutek zmian epigenetycznych (na przykład metylacji DNA) dojdzie do wyciszenia promotorów genów supresorowych, a jednocześnie do dodatkowej aktywacji onkogenów, istnieje duża szansa na niekontrolowane procesy podziału komórki. Hipermetylacja może powodować wyciszanie genów, natomiast hipometylacja ich nadekspresję ‑ zjawisko to określane jest mianem paradoksu metylacji.

Jakie czynniki wpływają na poziom metylacji DNA? Pierwszym z nich jest starzenie się. Wykazano, że wraz z wiekiem wzrasta hipometylacja na obszarze całego genomu, jednak niektóre wyspy CpG mają tendencję do hipermetylacji. Taki wzorzec zmian epigenetycznych obserwowany jest również w komórkach nowotworowych. Nie jest znana dokładna przyczyna powstawania tego zjawiska w komórkach organizmu wraz ze starzeniem się. Drugim czynnikiem wpływającym na metylację DNA jest dieta. Ponieważ ssaki nie potrafią samodzielnie wytwarzać kwasu foliowego ani metioniny, dieta uboga w te składniki wpływa na poziom metylacji cytozyn. Dzieje się tak, dlatego, że te dwa związki są niezbędnymi substratami grup metylowych dla enzymów katalizujących metylację DNA. Kolejne czynniki związane są ze środowiskiem. Środki takie jak kadm czy arsen mają znaczący wpływ na metylację DNA.

Analiza i dogłębna charakterystyka zmian epigenetycznych z pewnością pogłębi zrozumienie mechanizmów patologii, oraz zwiększy szanse współczesnej medycyny w walce z rakiem. Może również przyczynić się do sprawniejszego diagnozowania, czy też udokładnienia kryteriów grup ryzyka. Zmiany o charakterze epigenetycznym są łatwiejsze do odwrócenia od mutacji DNA, więc i wpływanie na nie za pomocą farmaceutyków będzie również przysparzało mniej problemów. Już w tej chwili pojawiają się leki, będące inhibitorami metylotransferaz DNA, na przykład azacytydyna (dostępna również w Polsce), która szerzej znana jest pod swoją nazwą handlową ‑ Vidaza. Jest to lek wykorzystywany w leczeniu pacjentów z białaczką szpikową. Być może dalszy rozwój epigenetyki przyniesie kolejne zaskakujące odkrycia i przyczyni się do walki ze śmiertelnie groźnymi chorobami, a co więcej, być może pomoże w zapobieganiu im.

Przeczytaj również:

Epigenetyka a geneza chorób dziedzicznych

red. Tomasz Domagała
Portal Biotechnologia.pl

Źródła:
http://www.abcam.com/
http://www.economist.com/
http://epigenie.com/