Modyfikacje histonów

Histony są zasadowymi białkami wchodzącymi w skład nukleosomów- jednostek strukturalnych chromatyny, która z kolei jest główną składową chromosomów. Wraz z cząsteczkami DNA histony tworzą materiał genetyczny organizmu, który zorganizowany jest właśnie w postaci chromosomów. Modyfikacje histonów mają istotny wpływ na łączenie się ze sobą jednostek strukturalnych chromatyny (nukleosomów), w efekcie czego oddziałują na integralność całego genomu.

Podczas starzenia się organizmu w obrębie histonów dochodzi do kilku typów modyfikacji chemicznych, takich jak ich: acetylacja, metylacja, fosforylacja i rybozylacja adenozyno-5’-difosforanu. Skutkiem tego rodzaju modyfikacji histonów są zmiany w obrębie nukleosomów, zarówno w ich strukturze jak i funkcji. Ich bezpośrednim następstwem jest kompartmentalizacja genomu na poszczególne domeny, takie jak nieaktywna genetycznie heterochromatyna o ścisłym upakowaniu oraz mniej skondensowana euchromatyna, która jest genetycznie aktywna. Zmienia się również regulacja aktywności genów, co jest związane z faktem, że zmodyfikowane histony są w stanie reagować z innymi, specyficznymi efektorami.

Poprzez analizy materiału genetycznego osób chorujących na progerię Hutchinsona-Gilforda (chorobę, której charakterystycznym objawem jest przyspieszony proces starzenia się organizmu) udało się zidentyfikować specyficzne zmiany, które zachodzą właśnie w obrębie histonów.  W histonach chorych osób doszło do obniżenia poziomu metylacji histonów H3, tworzących rdzeń nukleosomu i białka HP1 oraz wzrostu trimetylacji histonów H4, które również wchodzą w skład rdzenia.

Kolejnym typem zmian są te zachodzące w obrębie Sirtuin, czyli białek będących deacetylazami histonów, zależnymi od NAD+. Pełnią one rolę enzymów i są zaangażowane w takie procesy jak regulacja transkrypcji i jej wyciszanie, regulacja apoptozy, remodeling chromatyny, naprawa DNA, czy też utrzymanie stabilności chromosomów. Odpowiadają również za regulację kluczowych posttranslacyjnych modyfikacji histonów, czyli acetylacji histonów H3 i H4.Przede wszystkim jednak regulują długość życia organizmu. W momencie starzenia się organizmu dochodzi do związanego z wiekiem spadku ilości Sirtuiny typu 2, co wpływa na zwiększenie się acetylacji fragmentów podjednostki H4 oraz utratę histonów w specyficznych regionach subtelomerycznych.

Remodeling chromatyny

Typowymi procesami zachodzącymi w obrębie chromatyny podczas starzenia się organizmu jest utrata heterochromatyny oraz redystrybucja części materiału. Zmniejsza się ilość histonów, w związku z czym chromatyna przybiera bardziej otwartą, luźną strukturę, co skutkuje powstaniem pewnych nieprawidłowości w przebiegu procesu transkrypcji. Jednym z kluczowych dla prawidłowego funkcjonowania chromosomu białek jest białko heterochromatyny 1α (HP1α). Naukowcy przeprowadzili eksperymenty na owadach, u których indukowano mutacje, w wyniku których gen ten tracił swoje funkcje. Organizmy takie miały znacznie skróconą długość życia, podczas gdy te owady u których indukowano nadekspresję genu dla białka HP1α odznaczały się wydłużeniem okresu życia i opóźnieniem procesu osłabienia mięśni, który to zawsze towarzyszy starzeniu się organizmu.

Zmiany w procesie metylacji DNA

Metylacja zachodzi po replikacji DNA i jest regulowana przez grupę metylotransferaz. Proces ten polega na dodaniu grupy metylowej do jednej z zasad wchodzących w skład DNA-cytozyny.

Funkcje biologiczne regulowane poprzez proces metylacji DNA to inaktywacja chromosomu X, czyli genetyczny imprinting. Jest to proces oddziałujący na strukturę DNA, w związku z czym wpływa na wyciszanie genów. Ścieżki metylacji DNA nie są określone, w ciągu poszczególnych etapów rozwoju organizmu, są one przeprogramowywane w celu zapewnienia prawidłowego przebiegu embriogenezy i różnicowania komórek. Mogą się one zmieniać w ciągu życia w odpowiedzi na różne bodźce, pochodzące zarówno ze środowiska zewnętrznego, jak i z samego organizmu.

Wraz ze starzeniem się organizmu obserwuje się pewne typowe wówczas zmiany w przebiegu procesu metylacji, takie jak stopniowa utrata ogólnej zawartości metylowanej cytozyny. W wyniku badań udowodniono, że związana ze starzeniem się organizmu hipometylacja dotyczy wszystkich obszarów genomu: promotorów, egzonów, intronów, jak i obszarów międzygenowych. Poza globalnym spadkiem metylacji DNA, zachodzi również jej gwałtowny i progresywny wzrost w obrębie promotorów specyficznych loci. Pierwszym genem, w którego obrębie udało się potwierdzić to zjawisko, był gen kodujący receptor estrogenowy.

Zmiany w obrębie niekodujących cząsteczek RNA

Niekodujące cząsteczki RNA mają wpływ na proces wyciszania genów transkrypcyjnych, poprzez co wpływają na wiele kluczowych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu procesów, takich jak bezpośrednia kontrola ekspresji genów skutkująca pośrednim wpływem na fizjologię i rozwój komórki, regulacja struktury chromatyny, regulacja cyklu komórkowego i energetycznego metabolizmu, transkrypcja RNA i splicing.

Cząsteczki niekodującego RNA modulują działanie cząsteczek regulatorowych, krytycznych dla procesów starzenia się organizmu, takich jak Sirtuina 1, która jest enzymem biorącym udział w deacetylacji białek, przez co przyczynia się do regulacji komórkowej odpowiedzi na czynniki regulujące długość życia. Niekodujące cząsteczki RNA oddziałują także na ścieżkę regulatorową p53-p21-pRB, której funkcja to zapobieganie śmierci komórkowej.