Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Czym jest szlak kynureninowy i jaki ma związek z uzależnieniem?

Odkrycie znaczenia szlaku kynureninowego dla funkcjonowania mózgu (zarówno w warunkach fizjologii, jak i patologii układu nerwowego) wyznaczyło nowe cele dla badań neurobiologicznych i farmakologicznych, w tym badań nad uzależnieniami. Cele te ukierunkowane są m.in. na poszukiwanie rozwiązań wykorzystujących potencjał terapeutyczny metabolitów tego szlaku, ponieważ stanowi on punkt wyjścia do syntezy ważnych neurotransmiterów, a kilka przejściowych produktów szlaku to modulatory ważnych receptorów, ale także odpowiedzi zapalnej i zmian potencjału oksydacyjno-redukcyjnego komórek nerwowych.

 

Szlak kynureninowy jest głównym niebiałkowym szlakiem katabolizmu tryptofanu prowadzącym do powstania neuroaktywnych metabolitów w ośrodkowym układzie nerwowym. Rozpoczyna go oksydacyjne rozerwanie pierścienia indolowego tryptofanu, co prowadzi do powstania nietrwałego produktu przejściowego – N-formyl-L-kynureniny, która ulega następnie przekształceniu w L-kynureninę (KYN). Udział KYN w rozwoju i progresji wielu chorób ośrodkowego układu nerwowego zaczęto brać pod uwagę, ponieważ kilka produktów przejściowych jej metabolizmu okazało się modulatorami receptorów nikotynowych, receptorów dla glutaminianu (NMDA), odpowiedzi zapalnej i stresu oksydacyjnego.

Jednym z produktów dalszego metabolizmu KYN jest kwas kynureninowy (KYNA), któremu przypisywane są właściwości neuroprotekcyjne. KYNA jest dobrze znanym antagonistą receptora nikotynowego oraz receptora NMDA. Największe zagęszczenie receptorów NMDA wykazano m.in. w korze mózgowej, hipokampie, prążkowiu i ciele migdałowatym. Ponadto występują one nie tylko w ośrodkowym układzie nerwowym, ale również w nadnerczach, przysadce mózgowej i szyszynce. Duże zagęszczenie tych receptorów występuje zatem w strukturach korowych i podkorowych mózgu tworzących tzw. układ limbiczny odpowiedzialny za regulację zachowań popędowych i emocjonalnych oraz w gruczołach dokrewnych tworzących układ hormonalny nazywany „osią stresu” (oś HPA). Nieco szerzej udział osi HPA w powstawaniu i progresji uzależnień został omówiony w artykule pt. „Biologiczne podstawy procesów reakcji organizmu na stres w przebiegu uzależnienia”.

Podstawowym neuroprzekaźnikiem działającym na NMDA jest kwas glutaminowy (lub glutaminian – anion karboksylowy kwasu glutaminowego, forma przeważająca w warunkach fizjologicznych), który poprzez ten receptor bierze udział w szybkiej transmisji synaptycznej. Układ glutaminergiczny łączy wiele struktur mózgowych (neurony tego układu stanowią najsilniejszą grupę w OUN), pośród których wyróżniamy m.in. szlaki eferentne z kory do wzgórza oraz jądra półleżącego i ciała migdałowatego. Są to struktury wchodzące w skład układu nagrody. Do jego aktywacji dochodzi w sytuacjach zaspokajania popędów oraz innych czynności i zachowań ocenianych jako przyjemne. Nadaktywność tego układu występuje w uzależnieniu od substancji. Warte uwagi są także projekcje glutaminergiczne z kory przedczołowej do jąder podstawy i hipokampa. Układ glutaminergiczny, łącząc te obwody mózgowe (związane z pamięcią i percepcją), zaangażowany jest w procesy zapamiętywania, uczenia się i konsolidacji śladów pamięciowych przede wszystkim w neuronalnym mechanizmie tzw. długoterminowego wzmocnienia synaptycznego. Zjawisko to zachodzi w konsekwencji wielokrotnego pobudzania neuronów przez silne impulsy, powodując intensywne wydzielanie glutaminianu z synapsy neuronu presynaptycznego do przestrzeni międzysynaptycznej. Następnie oddziałuje on z receptorami NMDA oraz AMPA, co uruchamia kaskadę reakcji przyspieszających przesyłanie impulsów nerwowych. Zjawisko to zachodzi przede wszystkim w hipokampie, gdzie utworzony ślad pamięciowy staje się bardziej czytelny.

Badania kliniczne i przedkliniczne potwierdziły, że zmiany w neuroprzekaźnictwie glutaminergicznym mają związek z zachowaniami związanymi z uzależnieniem od substancji i mogą przyczyniać się do rozwoju uzależnienia i ryzyka nawrotów. Wykazano, że są one trwałe i utrzymują się długo po wyeliminowaniu substancji z organizmu i ustąpieniu efektów jej działania. Dlatego też działanie endogennych substancji będących neuromodulatorami transmisji glutaminergicznej, do których należy kwas kynureninowy (KYNA), jest bardzo ciekawe z punktu widzenia farmakoterapii uzależnień. Badania nad rolą szlaku kynureninowego w uzależnieniu są w dalszym ciągu ograniczone, jednak coraz silniej postulowana jest rola KYNA w przeciwdziałaniu uzależniającemu działaniu narkotyków (m.in. poprzez mechanizm związany z regulacją transmisji glutaminergicznej), co czyni go potencjalnie atrakcyjnym celem farmakologicznego leczenia uzależnień.

Źródła

Fot. https://unsplash.com/photos/orange-and-white-plastic-bottle-on-white-textile-hn2hQoALBCk

1. Davidson M, Rashidi N, Nurgali K, Apostolopoulos V (2022): The Role of Tryptophan Metabolites in Neuropsychiatric Disorders. Int J Mol Sci 23(17): 9968.

2. Jang JH, Yoo SY, Park YE, Ji MJ et al. (2021): The Kynurenine Pathway and Mediating Role of Stress in Addictive Disorders: A Focus on Alcohol Use Disorder and Internet Gaming Disorder. Front Pharmacol 13: 865576.

3. Li D, Yu S, Long Y et al. (2022): Tryptophan metabolism: Mechanism-oriented therapy for neurological and psychiatric disorders. Front Immunol 13:985378.

4. Niedzielska-Andres E, Pomierny-Chamioło L, Andres M et al.(2021) Cocaine use disorder: A look at metabotropic glutamate receptors and glutamate transporters.  Pharmacol Ther 221:107797.

5. Paul ER, Schwieler L, Erhardt S et al. (2022): Peripheral and central kynurenine pathway abnormalities in major depression. Brain Behav Immun 101:136-145.

6. Sas K, Szabo E, Vecsei L (2018): Mitochondria, Oxidative Stress and the Kynurenine System, with a Focus on Ageing and Neuroprotection. Molecules 23(1):191.

7. Savitz (2020): The kynurenine pathway: a finger in every pie. Mol Psychiatry 25(1):131-147.

8. Taracha E, Czarna M, Turzyńska D, Maciejak P (2023): Amphetamine-induced prolonged disturbances in tissue levels of dopamine and serotonin in the rat brain. Pharmacol Rep 75(3):596-608.

9. Toth F, Cseh EK, Vecsei L (2021): Natural Molecules and Neuroprotection: Kynurenic Acid, Pantethine and α-Lipoic Acid. Int J Mol Sci 22(1):403.

10. Wojtanowska-Bogacka M, Rybakowski J (2011): Znaczenie układu glutaminergicznego w patogenezie i leczeniu zespołu obsesyjno-kompulsyjnego. Neuropsychiatria i Neuropsychologia 6(2): 71-78.

11. Vengeliene V, Cannella N, Takahashi T, Spanagel R (2016): Metabolic shift of the kynurenine pathway impairs alcohol and cocaine seeking and relapse. Psychopharmacology 233: 3449-3459.

12. Volkow N, Michaelides M, Baler R (2019): The Neuroscience of Drug Reward and Addiction. Physiol Rev 99(4): 2115-2140.

KOMENTARZE
news

<Sierpień 2024>

pnwtśrczptsbnd
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
Newsletter