Wyniki odległe leczenia są nadal mało zachęcające i bezpośrednio korelują ze stopniem zaawansowania choroby. Niestety najbardziej skuteczne leczenie operacyjne, stosowane we wczesnych stadiach raka płuca, może być rozważane jedynie u 15-20% osób. W tej grupie chorych 5-letnie przeżycia sięgają aż 75% osób [2]. W pozostałej populacji chorych na raka płuca średnie standaryzowane przeżycie 5-letnie nie przekracza według Krajowego Rejestru Nowotworów 13,4% osób. Co ważniejsze, w ostatnich latach niepokojąco wzrasta śmiertelność na raka płuca wśród kobiet [1].

Programy zdrowotne i screening

W celu poprawy wyników leczenia podjęto intensywne działania na wielu polach. W pierwszym rzędzie szczególnie dużo wysiłku włożono w profilaktykę pierwotną pod postacią programów zdrowotnych, zmierzających do ograniczenia palenia papierosów, które jest zasadniczym czynnikiem etiologicznym raka płuca. Nadal jednak blisko 9 mln Polaków jest czynnymi palaczami tytoniu. Próbuje się ograniczyć zjawisko palenia biernego poprzez odpowiednie akty prawne wykluczające palaczy ze strefy publicznej.

Drugim ważnym elementem w walce z rakiem płuca są programy screeningowe, których zasadniczym celem jest diagnostyka wczesnych stadiów raka płuca w populacji o podwyższonym ryzyku zachorowania [4].

Głównymi wadami omawianych programów jest jednak bardzo wysoki koszt oraz brak właściwego schematu pozwalającego na optymalne, długoletnie monitorowanie chorych z grupy ryzyka. Wdrożone programy screeningowe przyniosły jak dotychczas znacznie więcej pytań niż rozwiązań [5].

W związku z powyższym dla większości chorych jedynym oferowanym obecnie rozwiązaniem jest chemioterapia oparta na cysplatynie lub radioterapia.

Leczenie onkologiczne

Obecnie w ramach chemioterapii stosuje się kilka leków podawanych łącznie (chemioterapia wielolekowa). Skuteczność schematów wielolekowych jest o wiele większa od terapii jednolekowej, jednak możliwość zastosowania takiej złożonej metody zależy od ogólnego stanu zdrowia pacjenta, kondycji i tolerancji dla danego schematu leczenia [6]. Istotnym mankamentem chemioterapii standardowej jest jej toksyczność i ryzyko powikłań, w tym także powikłań śmiertelnych.

Jednocześnie u wielu chorych nie uzyskuje się istotnej poprawy wyników odległych, a jedynie poprawę komfortu życia. W związku od wielu lat prowadzone są poszukiwania nowych cząstek aktywnych, których mechanizm działania jest odmienny od klasycznych cytostatyków [7].

Biologia molekularna

Kluczowy dla dalszego rozwoju terapii raka płuca okazał się postęp, jaki dokonał się za sprawą badań molekularnych. Dzięki niemu po raz pierwszy pojawiła się realna nadzieja dla pacjentów i lekarzy, że uda się zamienić raka płuca z choroby ostrej w przewlekłą, prowadzoną przez wiele lat z okresami remisji i nawrotów, skutecznie leczonych nowymi generacjami leków. W chwili obecnej badania genetyczne pozwoliły na wyselekcjonowanie kilkunastu mutacji genowych charakterystycznych dla raka płuca, pozwalających na wdrożenie terapii genowej. Odkrycie roli mutacji w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w komórkach nowotworowych, który występuje u 15-25% chorych, jako czynnika predykcyjnego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR stanowiło przełom w podejściu do indywidualizacji leczenia [8,9]. Zależność ta pozwoliła na wyodrębnienie grupy chorych odnoszących rzeczywiste korzyści kliniczne z zastosowanego leczenia ukierunkowanego molekularnie na receptory EGFR oraz włączenia tych leków do standardu terapii. Przyczyniła się również do badań nad kolejnymi generacjami molekularnie ukierunkowanych terapii raka płuca, które stanowią dalszy krok w indywidualizacji postępowania terapeutycznego.

Leczenie ukierunkowane molekularnie

Najszerzej poznanymi i wykorzystywanymi w leczeniu ukierunkowanym molekularnie na raka płuca są inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI) EGFR oraz ALK – stosowane u pacjentów z obecnością mutacji aktywującej w genie EGFR oraz rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK). Badania kliniczne wykazały, że mediana czasu przeżycia chorych leczonych TKI wzrosła do 6,7 miesiąca w porównaniu z 4,7 miesiąca u chorych otrzymujących placebo. Znacznie wyższy był także odsetek chorych pozostających w remisji przez 6 miesięcy (25% vs 10%) [8]. Dane wskazują, że leki z grupy TKI przynoszą konkretne korzyści kliniczne stosującym go chorym: wydłużają czas życia i czas wolny od progresji choroby oraz poprawiają jakość życia chorych. Ponadto, ze względu na mniejszą toksyczność w porównaniu do klasycznych chemioterapeutyków, leki z grupy TKI stosowane mogą być w terminalnych stadiach choroby i u pacjentów w złym stanie ogólnym [10].

Immunoterapia raka płuca

Drugim elementem terapii spersonalizowanej chorych z rakiem płuca jest immunoterapia. Immunoterapia w onkologii, w odróżnieniu od większości innych strategii leczenia systemowego nowotworów, nie działa bezpośrednio na komórki nowotworowe, ale pośrednio poprzez stymulację układu odpornościowego chorego. Mechanizm nadzoru immunologicznego w raku płuca jest procesem złożonym oraz ulegającym osłabieniu w trakcie przebiegu choroby.

Komórki raka są niszczone przez: limfocyty, granulocyty, makrofagi, enzymy proteolityczne wydzielane przez granulocyty obojętnochłonne i kwasochłonne oraz przeciwciała produkowane przez limfocyty B. Najważniejsze komórki układu immunologicznego, odgrywające znaczącą rolę w procesie aktywnego „zabijania” komórek nowotworowych, to cytotoksyczne limfocyty T (CTL) [11].

Jednym z wykorzystywanych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej jest stosowanie przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom na powierzchni komórek nowotworowych lub przeciw czynnikom produkowanym przez nowotwór. Przeciwciała są komponentem układu odpornościowego, jednak mechanizm ich działania nie indukuje odpowiedzi immunologicznej, a jedynie powoduje zablokowanie receptorów powierzchniowych.

Odmianą terapii immunologicznej raka płuca, niosącą duże nadzieje, jest immunoterapia, która jest metodą leczenia modyfikującą status immunologiczny pacjenta lub oddziałującą toksycznie na komórki nowotworowe, poprzez umożliwienie rozpoznania ich specyficznych antygenów przez układ immunologiczny.

Pierwsze próby immunoterapii czynnej raka płuca polegały na podawaniu preparatów immunostymulujących, takich jak: szczepionka przeciw gruźlicy, lewamizol lub inhibitory cyklooksygenazy COX2, obniżające stężenie prostaglandyny PGE2. Badania kliniczne wykazały statystycznie znamienne przedłużenie czasu przeżycia chorych.

Przedstawione powyżej nowoczesne i spersonalizowane formy leczenia przynoszą dużą nadzieję na znaczącą poprawę wyników leczenia raka płuca i możliwość ograniczenia skutków ubocznych stosowanych leków. Jednocześnie wraz z zachęcającymi wynikami kolejnych badań klinicznych realnym staje się sytuacja, gdy rak płuca stanie się chorobą przewlekłą, którą można będzie skutecznie kontrolować przez kolejne lata życia pacjenta. W porównaniu do klasycznej chemio- i radioterapii można śmiało powiedzieć, że stoimy w przededniu prawdziwej rewolucji w leczeniu nie tylko raka płuca.

Autor:

dr hab. Dariusz Dziedzic
BioResearch Group Sp. z o.o.