Co to jest EMT?

EMT (ang. epithelial mesenchymal transition), czyli przejście epitelialno-mezenchymalne jest to proces, w którym komórka traci właściwości charakterystyczne dla fenotypu epitelialnego, a zyskuje właściwości umożliwiające jej ruch oraz inwazję. Komórki epitelialne charakteryzują się polaryzacją apikalno-bazalną, silnymi oddziaływaniami międzykomórkowymi oraz przyleganiem do błony podstawnej. Gdy komórka przechodzi proces EMT połączenia międzykomórkowe ulegają redukcji oraz zanika uporządkowanie charakterystyczne dla tkanki nabłonkowej.

Ryc.  1. Schematyczne przedstawienie procesu EMT [R. Kalluri, A. Weinberg, 2009]

EMT może być zapoczątkowane przez szereg czynników i szlaków sygnałowych. Za zapoczątkowanie procesu EMT odpowiedzialne są czynniki wzrostu takie jak EGF, HGF, FGF, TGF-β, cytokiny, hipoksję, stan zapalny i wiele innych czynników.

Aby komórka mogła zmienić fenotyp na bardziej inwazyjny musi oderwać się od populacji komórek sąsiadujących, a więc ekspresja cząsteczek adhezyjnych odpowiedzialnych za przyleganie do innych komórek oraz do podłoża musi ulec redukcji. Zmniejszenie ekspresji cząstek adhezyjnych jest często pierwszym charakterystycznym markerem przejścia epitelialno-mezenchymalnego.

Cząsteczki adhezyjne zaangażowane w przerzutowanie

Kadheryny to białka adhezyjne zależne od jonów wapnia odpowiedzialne za kontakt komórka-komórka. Łączą się z elementami aktynowymi cytoszkieletu za pośrednictwem trzech rodzajów katenin oraz białka p120 i pełnią naturalną, fizjologiczną rolę w procesie embriogenezy, migracji komórek oraz gojenia ran. Pozwalają na tworzenie i utrzymywanie prawidłowej organizacji tkanek, jak również na reorganizację komórek.

W wielu nowotworach stwierdzono zmniejszenie ekspresji głównej kadheryny – E-kadheryny, oraz zastąpienie jej N- lub P-kadheryną, które są markerami komórek mezenchymalnych. Ta zmiana ekspresji typu kadheryn została nazwana „cadherin switch” i jest teraz obiektem badań w wielu ośrodkach badawczych, ponieważ jest uznawana za istotny marker złośliwości nowotworu.

Integryny, również zaliczane do białek adhezyjnych, są zbudowane z dwóch podjednostek α i β. Są odpowiedzialne za kontakty komórka-komórka, jak i za kontakt komórki z macierzą pozakomórkową ECM (ang. extra cellular matrix). Integryny tworzą hemidesmosomy umożliwiające komórce przyleganie do błony podstawnej, działają również jako receptory błonowe umożliwiające przekazywanie sygnału do wnętrza komórki oraz biorą udział w procesie migracji komórek.

W procesie EMT integryny odpowiadają za umożliwienie komórce nowotworowej wejścia do naczynia krwionośnego i tworzenie odległych przerzutów. Jak wynika z artykułu dr Kwiatkowskiego wzrost ekspresji integryn zaobserwowano między innymi w raku płaskonabłonkowym skóry, raku szyjki macicy i raku płuca. Stwierdzono także, że wzrost ekspresji integryn w raku drobnokomórkowym płuca oraz w czerniaku, koreluje z krótszym czasem przeżycia chorego.

Selektyny to białka występujące na powierzchni limfocytów i aktywowanych komórek śródbłonka. Wyróżniamy 3 główne rodzaje: selektynę L, P oraz E. Selektyny to cząsteczki niezbędne w procesie zapalnym, umożliwiają one aktywację limfocytów oraz ich przeciskanie się między komórkami śródbłonka. Uważa się, że podobny mechanizm występuje podczas przerzutowania nowotworu. Zauważono wzrost ekspresji selektyn w przebiegu chorób nowotworowych między innymi raka tarczycy, raka płuca oraz raka jelita grubego.

Dlaczego dokładne poznanie mechanizmów przerzutowania i EMT jest takie ważne?

Jak już wspominano EMT jest zaangażowane w przerzutowanie nowotworów. Wbrew powszechnej opinii to nie guz pierwotny jest odpowiedzialny za śmierć z powodu choroby nowotworowej. W 90% przypadków śmierć spowodowana jest ogniskami wtórnymi, czyli właśnie przerzutami, z tego też powodu nowotwory o największej śmiertelności to te najbardziej złośliwe, czyli najczęściej przerzutujące. Gdybyśmy mogli zahamować proces przerzutowania lub już na samym początku wykrycia choroby nowotworowej określić złośliwość guza pozwoliłoby to na podjęcie odpowiedniego leczenia, które mogłoby prowadzić do całkowitej remisji choroby.