Doksorubicyna (DOX) jest lekiem cytostatycznym, który został po raz  pierwszy wyizolowany z Streptomyces peucetius var. Caesius. Należy ona do grupy antybiotyków antracyklinowych. Jest jednym z ważniejszych leków przeciwnowotworowych. Mechanizm jej działania polega na hamowaniu topoizomerazy II, polimerazy RNA i DNA, helikaz oraz enzymów naprawczych DNA. DOX interkaluje między nici DNA zapobiegając syntezie RNA i DNA. Następstwem takiego działania doksorubicyny jest zatrzymanie proliferacji komórek. Podział komórek jest wstrzymywany w fazie G2/M cyklu komórkowego. Doksorubicyna wywołuje wiele niepożądanych efektów między innymi wymioty, łysienie, neuropatie ale najważniejszym z nich jest bardzo niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy w szczególności na mięsień sercowy.

Wykazano, że DOX i inne antybiotyki antracyklinowe oznaczają się kardiotoksycznością. Naukowcy z Kanadydowiedli, że w przypadku leku o którym mowa dawka kumulacyjna, która wywołuje niepożądane objawy ze strony układu krążenia to 550 mg/m² [1].

Kardiotoksyczność leku można podzelić na 4 grupy:

• Ostra – występująca podczas podawania leku, lub tuż po podaniu. Charakteryzuje się rozszerzeniem naczyń, spadkiem ciśnienia krwi i przemijający zaburzeniem rytmu serca.
• Podostra – występująca po 1 do 3 dni po podaniu leku. Charakterystyczne objawy przypominające zapalenie mięśnia sercowego.
• Wczesna przewlekła – rozwijająca się nawet do kilku miesięcy po podaniu leku. Charakterystyczne upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory, które prowadzi do niewydolności mięśnia sercowego.
• Przewlekła – charakterystyczna dla osób, które w dzieciństwie przeszły chemioterapie.

Spośród wielu czynników, które wpływają na kardiotoksyczność doksorubicyny dwa z nich odgrywają kluczową rolę. Pierwszym jest wpływ reaktywnych form tlenu (RFT) na mięsień sercowy. Podczas przenoszenia elektronu z NADPH/NADH na pierścień C chinonu doksorubicyny tworzy się rodnik semichinonowy. Rodnik ten jest stabilny w warunkach beztlenowych, w warunkach tlenowych ulega szybkiemu odtworzeniu do chinonu z uwolnieniem niesparowanego rodnika, który łączy się z tlenem cząsteczkowym, tworząc tym samym rodnik ponadtlenkowy. W reakcji dysmutacji lub w reakcji katalizowanej przez dysmutazę ponadtlenkową powstaje nadtlenek wodoru. W konsekwencji dochodzi do produkcji wolnych rodników, prowadząc do stresu oksydacyjnego. Zaburzenie równowagi między wytwarzanymi RFT, a wydajnością systemów antyoksydacyjnych prowadzi do stresu oksydacyjnego, a ten w konsekwencji skutkuje uszkodzeniami między innymi DNA, białek i lipidów.

Drugim czynnikiem wpływającym na kardiotoksyczność doksorubicyny jest żelazo. Może się to odbywać na dwóch drogach. Pierwsza z nich reakcja Habera-Weissa katalizowana żelazem. W pierwszym etapie żelazo +3 redukowane jest do żelaza +2 przy udziale rodnika ponadtlenkowego. W drugim etapie żelazo +2 reaguje z nadtlenkiem wodoru i w konsekwencji powstaje rodnik hydroksylowy. Rodnik ten jest bardzo reaktywny i niebezpieczny, ponieważ nie może być usuwany przez enzymy komórkowe.

Doksorubicyna może przerwać wiązania Fe-S w centrach aktywnych IRP (iron regulatory protein), który jest enzymem o cechach akonitazy, która reguluje poziom żelaza w komórce. Przerwanie wiązań jest sygnałem do gromadzenia żelaza w komórce co prowadzi do przeładowanie komórek tym pierwiastkiem.

Nadal nie do końca wyjaśniono kardiotoksyczność DOX, co za tym idzie nie można skutecznie zapobiegać jej negatywnemu wpływowi na serce. Wysoka skuteczność w leczeniu onkologicznym daje jak na razie podstawy do jej ciągłego stosowania.

Damian Jacenik

Źródła:

1. Adriamycin-induced heart failure: mechanism and modulation. Singal PK, Li T, Kumar D, Danelisen I, Iliskovic N. Mol Cell Biochem. 2000 Apr;207(1-2):77-86.

2. The influence of a thyroxine supplemented diet on selected hepatic redox equilibrium markers, liver morphology and the serum lipid profile in rats treated with doxorubicin Agnieszka  Korga, Jarosław  Dudka, Franciszek  Burdan, Lech  Wronecki, Jadwiga  Sierocinska-Sawa, Magdalena  Iwan, Agnieszka  Korobowicz-Markiewicz, Elżbieta  Korobowicz

3. Komórki nowotworowe a stres oksydacyjny Dorota Ścibior-Bentkowska, Hanna Czeczot Postepy Hig Med Dosw. (online), 2009; 63: 58-72