Narodowe Centrum Badań i Rozwoju przeznaczyło po około milionie złotych na badania 36 laureatów konkursu "Lider". Jedną z laureatek została biotechnolog dr Katarzyna Starowicz-Bubak z Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie.

Blanka Majda: Jak rozpoczęła się Pani przygoda z nauką?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak - Jako absolwentka biotechnologii miałam już za sobą doświadczenia z pobytów zagranicznych i chyba ten pierwszy wyjazd, pobyt na stypendium TEMPUS/SOKRATES w Uppsali w Szwecji, gdzie wykonałam doświadczalną część pracy magisterskiej, zachęcił mnie do podjęcia pracy w laboratorium. Po ukończeniu studiów rozważałam różne możliwości kontynuowania nauki z myślą o studiach doktoranckich, m.in. wyjazd zagraniczny. Pewnego dnia natknęłam się na ogłoszenie w poniedziałkowym dodatku “Praca” Gazety Wyborczej o naborze na studia doktoranckie w ramach porozumienia pomiędzy Międzynarodowym Instytutem Biologii Molekularnej I Komórkowej UNESCO/PAN w Warszawie a Akademia Medyczna w Utrechcie. Pozycja była tym bardziej atrakcyjna, że każdy z 4 wybranych doktorantów “ulokowany” był w innym mieście, a jeden z nich w moim rodzinnym Krakowie. Postanowiłam wiec spróbować swych sił i stanąć do konkursu. W wyniku dwuetapowej rekrutacji zostałam przyjęta na 4-letnie studia doktoranckie w Zakładzie Neurofarmalokologii Molekularnej Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie pod kierunkiem prof. Ryszarda Przewłockiego. Z doktoratem w ręku wyjechałam na dwu i półroczny staż do Istituto di Chimica Biomolecolare Consiglio Nazionale delle Ricerche we Włoszech. Pracę w Endocannabinoid Research Group w Neapolu uważam za ważny etap w mojej karierze naukowej. 

Jest Pani młodą, pełną aspiracji osobą. Czy młodzi ludzie z własnymi pomysłami są w Polsce doceniani?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak -  Pojawia się co raz więcej instytucji adresujących swe program do takich właśnie osób, że wspomnę tylko o Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej.  Program  "Powroty"  pomaga stawiać pierwsze kroki młodemu naukowcowi. W moim przypadku, po bardzo krótkim okresie adaptacyjnym po powrocie ze stażu post-doc umożliwił mi podjęcie badań. Poza tym należy dodać, że niezmiernie ważna jest tutaj też rola przełożonego, który pomaga mi “rozwinąć skrzydła”, pomaga się usamodzielnić w prowadzonych przeze mnie badaniach i projektach. Mam to szczęście, że pracuje pod kierunkiem wybitnego naukowca w dziedzinie badań nad bólem, a jednocześnie mądrej kobiety, prof. Barbary Przewłockiej. To naprawdę olbrzymie wsparcie dla osoby, którą sama Pani określiła jako “młoda z aspiracjami”. 

Kto finansował pierwsze Pani projekty?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak -  Pierwszy własny projekt badawczy został sfinansowany w ramach programu “Powroty/Homing” Fundacji na rzecz Nauki Polskiej. Tamten projekt był konsekwencją zdobytych doświadczeń i nawiązanych kontaktów zagranicznych. W zagranicznym laboratorium nie zmieniłam ogólnej problematyki badań, w kręgu moich zainteresowań badawczych pozostało nadal zagadnienie przeciwdziałania zjawiskom bólu. Znalazłam się więc w szczęśliwej sytuacji, mogąc poszerzać swoje naukowe zainteresowania, a po powrocie do kraju rozszerzyć tematykę o nowe zagadnienia badawcze. Kolejny projekt, będący poszerzeniem badan związanych z rolą endowaniloidów w transmisji bólowej uzyskał finansowanie w ramach 35 konkursu Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego.   

Czego dotyczy projekt realizowany przez Panią w Instytucie Farmakologii PAN?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak - To czym się zajmujemy to poszukiwanie nowych strategii w leczeniu bólu przewlekłego. Ból ostry, który odczuwamy np. trzymając rękę nad ogniem to sygnał ostrzegawczy dla naszego organizmu i to jest bardzo dobre, bo dzięki temu nie uszkadzamy tkanek. Natomiast w momencie, kiedy dojdzie do wygojenia tkanki, a ból jest nadal odczuwalny nie jest to zjawiskiem korzystnym i prowadzi do roznych patologii. Nadmienię krotko ze w ludzkim organizmie są dwa rodzaje włókien nerwowych. Jedne z nich przewodzą bodźce dotykowe, a drugie - bodźce bólowe. U niektórych osób dochodzi jednak do zaburzeń ich funkcjonowania i włókna odpowiedzialne za zmysł dotyku zaczynają do mózgu wysyłać sygnały bólowe. Do takich zmian dochodzi właśnie w bólu neuropatycznym, będącym w głównym obszarze moich zainteresowań badawczych. 

Jaki jest cel naukowy tego projektu?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak - Głównym celem tego projektu będzie określenie roli endowaniloidów i/lub endokanabinoidów, endogennych substancji aktywujących receptory TRPV1 i CB1 oraz określenie możliwości ich wykorzystania w terapii bólu neuropatycznego. 

Skąd zainteresowanie z Pani strony tak trudnym tematem?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak – Z fascynacji do związku o dialistycznym działaniu, anandamidu oraz ….z miłości do Neapolu (śmiech). A poważnie mowiac to wlasnie dzięki badaniom prowadzonym w grupie kierowanej przez prof. Vincenzo Di Marzo, mojego przełożonego w czasie stażu post-doc,  wykazano strukturalne podobieństwa w budowie chemicznej endogennego ligandu receptora kanabinoidowego, N-arachidonoyletanolaminy (anadamid) i ligandu receptora TRPV1, kapsaicyny oraz  zapoczątkowało serie badań korelujących ze sobą systemy: kanabinoidowy i waniloidow. Agoniści receptora kanabinoidowego zmniejszają reakcję na bodźce bólowe. Wiele dowodów wskazuje na rolę receptora CB1 w tych reakcjach, leki działające na elementy ścieżki sygnałowej z udziałem receptorów CB1 mają właściwości przeciwbólowe. Niestety poza działaniem na tkanki obwodowe, większość leków wpływających na CB1 bez problemu przenika przez barierę krew – mózg, i wywołuje groźne efekty niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Dotychczasowe badania wskazują na fakt, że farmakologiczna modulacja podwyższa poziom anandamidu, zwiększa aktywację receptorów CB1 i przeciwdziała różnym rodzajom bólu. Anandamid w niewielkiej ilości wnika do mózgu, ale w przeciwieństwie do innych agonistów receptorów CB1, jest szybko rozpoznawany i usuwany z mózgu przez specjalne cząsteczki transportujące. 

Mając na uwadze fakt, że anandamid jest obecnie postrzegany jako ligand zarówno dla CB1 jak i TRPV1, oraz że działanie egzogennych ligandów TRPV1 prowadzi do desensytyzację podczas gdy endogenne substancje: endowaniloid/endokanabinoidy prawdopodobnie nie osiągają stężenia potrzebnego do desensytyzacji kanału TRPV1, można postulować, że to właśnie interakcja pomiędzy tymi systemami stanowi nowe wyzwanie do poszukiwania skutecznej terapii bólu neuropatycznego. Zweryfikowanie tej tezy w proponowanych przez nas badaniach pozwoli na zaproponowanie innego mechanizmu działania przeciwbólowego niż klasycznych leków przeciwbólowych i w przyszłości ma szansę stać sięskuteczniejszą i powszechnie stosowaną terapią bólu neuropatycznego. 

Jakich metod badawczych wymagają prowadzone przez Panią badania? 

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak - Za pomocąpomiarów poziomu mRNA, immunohistochemii, western blottingu oraz z zastosowaniem chromatografii cieczowej-spektorometrii masowej (liquid chromoatografy-mass spectrometry, LCMS, techniki chemii analitycznej o bardzo wysokiej czułości i specyficzności) przeprowadzimy weryfikację genów i białek ulegających regulacji w czasie rozwoju bólu neuropatycznego oraz określimy następstwa powyższej modulacji systemu endowaniloidowego w bólu przewlekłym w strukturach takich jak rdzeń kręgowy czy zwoje korzeni grzbietowych (dorsal root ganglia, DRG). Naszym celem będzie korelacja wyników behawioralnych z zaobserwowanymi zmianami biochemicznymi aby określić i zaproponować nowy, skuteczny kierunek badań terapeutycznych bólu przewlekłego polegający na wykorzystaniu endogennych białek związanych z mechanizmami adaptacyjnymi w rozwoju bólu neuropatycznego. 

Czego możemy się spodziewać po zrealizowaniu przez Panią tych badań?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak – Do konkursuLIDERprzedstawiliśmy do oceny wniosek zaawansowany metodycznie i naszym zdaniem ciekawy poznawczo. Proponujemyzbadanie działania nowych punktów uchwytu na poziomie rdzenia kręgowego, strukturyośrodkowego układu nerwowego która odbiera bodźce nocyceptywne z tkanek obwodowych. Tam bodziec bólowy może zostać wzmocniony lub skojarzony z innymi bodźcami - dlatego rdzeń kręgowyodgrywa dużą rolę w bólu przewlekłym. Proponowane przez nas innowacyjne podejście dozagadnienia terapii bólu przewlekłego ma na celu wykazanie przeciwbólowych własności AEA napoziomie rdzenia kręgowego z udziałem receptorów TRPV1 i/lub CB1 oraz modulację aktywnościendogennych substancji o powinowactwie do tych receptorów m.in. poprzez wywołanefarmakologicznie zmiany w poziomie endogennego liganda, anadamidu (z użyciem inhibitorówenzymów zaangażowanych w degradację tych substancji). związku o dualistycznej naturze zdolnegoaktywować zarówno jonotropowe kanały wapniowe (TRPV1) jak i metabotropowe receptorykanabinoidwe CB1. Mam nadzieje , ze nasze badania dostarczą cennych informacji na temat udziału i zaangażowaniaendowaniloidów / endokanabinoidów, w procesy modulacyjne bólu neuropatycznego.

Ponadto naszym celem jest dokładne określenie preferencyjnych warunków wiązania anandamidu do „macierzystego” receptora CB1 oraz do receptora TRPV1. Ważnym celem jest również zbadanie zależności interakcji i ich konsekwencji dla obu wymienionych receptorów. Leczenie bólu jest jednym z najważniejszych zadań medycyny, dlatego tak ważne wciąż jest poszukiwanie nowych, efektywnych środków, które mogłyby być zastosowane w klinice oraz które pozwolą wyeliminować niepożądane skutki stosowanych dotychczas terapii lekami przeciwbólowymi. Wyposażenie jednostki – IF PAN w Krakowie w specjalistyczną aparaturę oraz doświadczenie wykonawców projektu gwarantuje prawidłowe wykonanie założonych badań. Opracowanie nowego punktu uchwytu dla terapii bólu przewlekłego może mieć istotne znaczenie społeczne ze względu na problem starzejących się społeczeństw, wymagających w przyszłości większej opieki i nakładów finansowych. Wyniki naszych badań dostarczą cennych informacji na temat udziału i zaangażowania endowaniloidów / endokanabinoidów, w procesy modulacyjne bólu neuropatycznego a leczenie bólujest jednym z najważniejszych zadań medycyny. Znaczenie praktyczne projektu polega narozpoczęciu prac nad zupełnie nowymi, dzisiaj nieistniejącymi lekami/terapiami.

Czy udało się kiedykolwiek pozyskać pozytywne wyniki badań, które Pani realizuje?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak - Fakt, ze niektóre endokanabinoidy, w szczególności anandamid, wywierają działania farmakologiczne in vivo poprzez aktywację receptorów TRPV1, został ostatnio potwierdzony przez nas i przez innych badaczy [Starowicz i wsp., w przygotowaniu; Starowicz i wsp., 2007a, Maione i wsp., 2006, Horvath i wsp.,2008], w tym również w badaniach, w których zdobyto pomocnicze dowody w oparciu o eksperymenty z myszami nie wytwarzającymi TRPV1. Jak dotąd jednak nie zidentyfikowano ani czynników lub stanów modulujących crosstalk receptorów TRPV1/CB1 ani warunków nasilających mechanizm bramkowania receptora TRPV1 w rozwoju bólu neuropatycznego. Nasze badanie pomoże zwiększyć stan wiedzy i znajomości rożnych mechanizmów działania  receptorów i przedstawić realne punkty uchwytu dla rozwoju skutecznych leków przeciwbólowych. 

Jak te badania przełożą się na korzyści dla chorych?

Dr Katarzyna Starowicz-Bubak - Zrozumienie zależności pomiędzy systemem endowaniloidowym i endokanabinoidowym powinno pomóc w znalezieniu nowych, skuteczniejszych metod farmakoterapii bólu opartych na wzmocnieniu działania związków wytwarzanych przez organizm. Ze względu na niekorzystne fizyczne właściwości związków egzogennych aktywujących receptor TRPV1 zasadne wydaje się poświęcenie większej uwagi badaniom doświadczalnym określającym rolę endogennych agonistów receptora TRPV1 w przewodnictwie bólowym. Proszę pamiętać, że osobom, które dotyka to schorzenie (ból neuropatyczny) cierpienie sprawia nawet uściśnięcie dłoni lub założenie ubrania.  Bol neuropatyczny jest niezmierne trudny w swej farmakoterapii ponieważ nie ma jednego, sprawdzonego i działającego w większości pacjentów leku dlatego zasadnym wydaje  się poszukiwanie nowych metod terapii, które mogą łagodzić a być może znosić jego charakterystyczne symptomy takie  jak hiperlagezja czy allodynia. 

red. Blanka Majda