Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Białka MCM - czy zastąpią stosowane dotychczas markery proliferacji?
Anna Palko-Łabuz, 13.06.2015
Proliferacja komórkowa, czyli proces intensywnego ich namnażania regulowana jest przez złożone mechanizmy kontroli cyklu komórkowego. Brak kontroli nad podziałami komórek prowadzi do procesu nowotworowego. Niezwykle istotna w tej kwestii jest rola tzw. markerów proliferacji, których znaczną ilość stwierdza się w szybko dzielących się komórkach. Odkryta po raz pierwszy w komórkach drożdży rodzina białek MCM stanowi grupę makromolekuł, którą ze względu na ich rolę w replikacji DNA można zaliczyć do potencjalnych markerów proliferacji komórek nowotworowych.

W praktyce laboratoryjnej stosuje się głównie dwa typy markerów proliferacji komórkowej: Ki-67 lub PCNA. Oba antygeny stanowią dobre wykładniki nasilenia tego procesu, a ich ekspresja w przebiegu różnego typu nowotworów ma istotne znaczenie w aspekcie agresywnego przebiegu choroby lub gorszych rokowań. Coraz większą popularnością cieszą się jednak intensywnie badane w ostatnich latach białka z rodziny MCM, których rola jako składników replikacyjnej maszynerii, wskazuje na ich potencjalne zastosowanie jako markerów intensywnego namnażania komórek.

Białka MCM (ang. minichromosome maintenance proteins) występują we wszystkich organizmach eukariotycznych i są wysoce konserwatywne. Można do nich zaliczyć białka od MCM1 do MCM10, przy czym choć wszystkie biorą udział w replikacji, to obecność charakterystycznej domeny o aktywności ATP-azy stwierdzono w grupie białek od MCM2 do MCM9. Wiele doniesień wskazuje, że obecność białek MCM jest kluczowa dla procesu inicjacji replikacji. Heteroheksamer, składający się z białek od MCM2 do MCM7, w obecności innych czynników, staje się aktywną helikazą, która w miejscu inicjacji odpowiada za rozplatanie nici DNA, a zatem umożliwia wydłużanie nowo powstałego materiału genetycznego. Stwierdzono, że w miarę trwania fazy S cyklu komórkowego heteroheksamer białek MCM w sposób stopniowy oddysocjowuje od DNA.

Odłączenie tego kompleksu ma za zadanie chronić komórkę przez ponownym procesem replikacji w tym samym cyklu. Jest to bardzo ważne, ponieważ zaburzenia w procesie syntezy materiału genetycznego  powodują niestabilność genomu oraz prowadzą do transformacji nowotworowej. Znaczną aktywność białek MCM stwierdzono w przypadku wielu typów komórek nowotworowych. Wskazuje się ponadto na możliwość znacznie dokładniejszego rozróżniania stadiów kancerogenezy w oparciu o białka tej grupy, w porównaniu do badań w z wykorzystaniem tradycyjnych markerów proliferacji, np. Ki-67. Niezwykle istotną cechą białek MCM jest to, że choć w pewnym momencie zostają one odłączone od chromatyny to są nadal obecne w jądrach komórek. Z chwilą, gdy komórka przechodzi z fazy podziału w fazę spoczynku stają się one jednak nieaktywne, podobnie jak wtedy, gdy komórka rozpoczyna proces różnicowania lub po prostu się starzeje.

Zastosowanie znanych markerów Ki-67 lub PCNA, choć w aspekcie nasilenia proliferacji w pełni uzasadnione, niesie za sobą pewne ograniczenia w ocenie stadiów cyklu komórkowego. PCNA, czyli jądrowy antygen komórek proliferujących, pełni istotną rolę nie tylko w procesie replikacji, ale również naprawy DNA. Badania wskazują, że przeciwciała skierowane przeciw PCNA wykrywają komórki intensywnie dzielące się, ale również te, które są w stanie spoczynku.  W przypadku Ki-67 zwraca uwagę fakt, że antygen ten, biorący udział w rybosomalnej syntezie, nie jest jedynym czynnikiem kluczowym w procesie proliferacji komórkowej.

Wykorzystanie antygenów kluczowych dla procesu replikacji, które pozwalają również na dokładne rozróżnienie poszczególnych etapów zmian chorobowych może wpłynąć na udoskonalenie stosowanych obecnie testów do wykrywania niektórych nowotworów. Przykładowo, badania donoszą, że białka MCM2 i MCM5 mogą być z powodzeniem wykorzystane do wykrycia nieprawidłowych komórek powierzchniowej warstwy nabłonka szyjki macicy, a testy związane z immunocytochemicznym wykrywaniem tych białek mogą być znacznie bardziej użyteczne niż tradycyjna metoda barwienia Pap.

Z pewnością rodzinę białek MCM czeka długa i zawrotna kariera w biologii nowotworów...

Źródła

Nowińska K., Dzięgiel P. Białka MCM i ich rola w proliferacji komórek i procesie nowotworowym. Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64: 627-635

 

Mukherjee G., Muralidhar B.et al. MCM immunocytochemistry as a first line cervical screening test in developing countries: a prospective cohort study in a regional cancer centre in India. Br. J. Cancer, 2007; 96: 1107–11

 

Hall P.A., Levison D.A. et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunolocalization in paraffin sections: an index of cell proliferation with evidence of deregulated expression in some neoplasms. J Pathol. 1990 Dec;162(4):285-94

 

Brown D.C., Gatter K.C. Monoclonal antibody Ki-67: its use in histopathology. Histopathology. 1990 Dec;17(6):489-503

KOMENTARZE
Newsletter