Paul Ehrlich w trakcie swoich badań, które ostatecznie doprowadziły do wynalezienia leku na kiłę, zaobserwował ciekawe zjawisko. Po iniekcji barwnika do krwioobiegu myszy zaobserwował zabarwienie wszystkich narządów wewnętrznych poza mózgiem. Kolejne doświadczenie przeprowadzone przez studenta Ehrlicha polegało na wstrzyknięciu tego samego barwnika do mózgu i ku zdziwieniu naukowców zabarwieniu uległ tylko mózg. Wiadomym już  było, że mózg oddzielony jest od reszty ciała barierą. Pojecie to po raz pierwszy użył i opisał w 1900 roku Lewandowsky.

Najprościej barierę krew-mózg określamy jako fizyczną barierę pomiędzy śródbłonkiem naczyń krwionośnych a tkanką nerwową. Zyskała ona również bardziej funkcjonalną definicję jako suma dwukierunkowych procesów wymiany składników, mających miejsce na styku płynu śródtkankowego mózgowia i układu krążenia. Bariera zapobiega dysfunkcji komórek nerwowych utrzymując m.in. odpowiednie stężenie jonów w płynie mózgowym. Naczynia krwionośne mózgu w obszarze bariery charakteryzują się szczególną budową. Komórki śródbłonka są grubsze niż w innych narządach a między nimi występują ścisłe połączenia uniemożliwiające niekontrolowany przepływ substancji. Brak jest również pęcherzyków pinocytotycznych, a w śródbłonku nie obserwuje się fenestracji, czyli okienek ułatwiających wymianę składników miedzy krwią a płynami tkankowymi. Dodatkowo przestrzenie okołonaczyniowe są niewielkie. Dzięki tym właściwościom transport przez błonę tworzącą barierę jest utrudniony. Większość leków przeznaczonych do leczenia chorób o podłożu neurologicznym nie jest w stanie pokonać tej bariery.

Początkowo bariera krew-mózg uważana była za mało plastyczną. Dziś już wiadomo, że  jest to aktywna struktura. Komórki po obu jej stronach komunikują się między sobą i wpływają na swoje funkcje. Błona komórkowa śródbłonka posiada wiele kanałów, które regulują komórkowy przepływ substancji wspomagając jedne i hamując inne w transporcie. Wcześniej sądzono, że białe krwinki nie są w stanie przekraczać bariery jednak obecny stan wiedzy pozwala stwierdzić, że przechodzą przez nią regularnie, aby patrolować tkanki w poszukiwaniu „intruzów”. Niektórzy naukowcy zaczęli określać barierę mianem jednostki naczyniowo-nerwowej, aby pokazać jej bardziej dynamiczny charakter.

Przyżyciowe badania z użyciem dwufotonowego mikroskopu umożliwiły obserwację bariery w czasie rzeczywistym oraz obserwacje przenikających komórek z krwi przez ścianę naczyń włosowatych. Dzięki tej metodzie zobrazowano pobudzenie grupy neuronów co skutkowało rozszerzeniem okolicznych naczyń w związku z potrzebą dostarczenia tlenu i energii do ich pracy. Zahamowanie stymulacji powodowało natomiast zwężenie naczyń krwionośnych. Wśród obserwowanych komórek najbardziej intrygujące wydają się być makrofagi, czyli rezydujące komórki odpornościowe odpowiedzialne za pochłanianie patogenów i uszkodzonych komórek nerwowych. Występowanie takich chorób jak Alzheimer czy Parkinson wiąże się z dysfunkcją komórek mikrogleju-makrofagów. Naukowcy podejrzewają, że dochodzi w tych chorobach do upośledzenia ochrony bariery krew-mózg. Co ciekawe, badania polegające na uszkodzeniu włośniczek w mózgu żywej myszy ujawniły, że funkcje łatania w tej sytuacji przejęły komórki mikroglejowe, które w czasie około 20 min otoczyły uszkodzoną włośniczkę. Można więc przypuszczać, że dysfunkcja mikrogleju może mieć swój skutek w chorobach neurodegeneracyjnych.

W przyczynach stwardnienia rozsianego upatruje się rozpad mieliny na neurytach. Jednak coraz więcej danych z obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego wykazuje, że przyczyną napadowego charakteru ataków (związanych m. in. z zaburzeniami widzenia, czucia bólu i osłabienia mięśni) jest najprawdopodobniej rozszczelnienie bariery krew-mózg. Rozszczelnienia te pozwalają zbyt wielu krwinkom na przenikanie do włośniczek i atakowanie mielin. Wydaje się, że w tym schorzeniu barierę rozszczelniają wolne rodniki. Zastosowanie przeciwutleniaczy może okazać się obiecującym kierunkiem w stabilizacji bariery.

Od dawna wiadomo było, że przyczyną napadów padaczkowych jest chwilowe rozszczelnienie bariery krew-mózg, jednak do niedawna zaobserwowano, że nieszczelność jest skutkiem napadu, a nie jego przyczyną. To zaczyna się zmieniać. Naukowcy zaobserwowali, że wywołując uszkodzenie bariery krew-mózg można nasilać intensywność ataków padaczkowych. Inne badania na świniach natomiast dowiodły, że drgawki występowały po rozszczelnieniu bariery nie przedtem.

Badacze etiologii Alzheimera odkryli dwa białka RAGE oraz LRP1 biorące udział w transporcie beta amyloidu przez barierę. Białko RAGE przeprowadza cząsteczkę beta amyloidu z krwioobiegu do mózgu, białko LRP1 natomiast transportuje je w przeciwnym kierunku. Jeśli równowaga między tymi białkami jest zaburzona, obserwuje się tworzenie złogów charakterystycznych dla choroby. U myszy udało się zahamować odkładanie beta amyloidu poprzez zahamowanie ekspresji genu białka RAGE. Istnieje więc szansa na opracowanie leku, który hamowałby czynność białka RAGE u ludzi.

Jedni naukowcy zajmują się „łataniem dziur” w barierze inni natomiast próbują ją rozszczelnić aby umożliwić lekom dotarcie do tkanki nerwowej.

Przejście przez barierę krew-mózg jest możliwe dla cząsteczek nie większych niż 400-600 Da (większość leków przeciwdepresyjnych), które korzystają z naturalnych dróg transportu wbudowanych w barierę albo są lipofilne (alkohol, heroina, kokaina). Około 98% leków nie spełnia żadnego z tych kryteriów, dlatego opracowanie metody chwilowego roszczelnienia bariery może okazać się zbawiennym dla ludzi cierpiących na choroby neurodegeneracyjne.

Edward Newelt już 30 lat temu opracował metodę przełamującą barierę. Wstrzykiwał on mannitol do tętnicy wiodącej do mózgu. Mannitol to stężony roztwór polihydroksylowego alkoholu cukrowego, który dzięki swojej wysokiej osmolarności wymusza na komórkach ucieczkę z nich wody do naczyń krwionośnych. Odwodnione komórki kurczą się i wiotczeją co rozrywa obwódki zamykające w barierze. Powoduje to przenikanie cząsteczek leków (podanych tą samą tętnicą). Po kilkunastu minutach od podania mannitolu kondycja komórek wraca do stanu fizjologicznego. Doktor Newelt wykorzystywał metodę tę u ludzi cierpiących na guza mózgu. Joanie Laffert 57 kobieta, matka trójki dzieci była jedną z nich. W 2007 rozpoznano u niej chłoniaka centralnego układu nerwowego, nie dając szans na przeżycie dłużej niż miesiąc. Gdy zjawiła się w klinice doktora Newelta prawa cześć jej ciała była już sparaliżowana. Lekarz rozpoczął leczenie. Przez cewnik umieszczony w tętnicy szyjnej wprowadzono roztwór mannitolu a zaraz po nim metotreksat chemioterapeutyk przydatny w leczeniu chłoniaków. Procedurę powtarzano co miesiąc przez kolejny rok na przemian używając tętnicy szyjnej lewej oraz prawej. Co ciekawe, już po drugiej dawce leku pacjentka mogła wyjść ze szpitala, a po kolejnych dwóch miesiącach choroba weszła w remisje i jest w niej od 6 lat. Jednak nie każdy chemioterapeutyk można w ten sposób dostarczyć do mózgu. Tylko garstka leków została sprawdzona i okazała się skuteczna, i bezpieczna.

Kolejnym sposobem pozwalającym na dostarczenie leków do mózgu jest mirkocewnikowanie, oparte na metodzie Newelta. Polega na wprowadzeniu cewnika do lokalnej tętnicy mózgu w pobliżu guza i na przerwaniu bariery lokalnie. Naukowcy zastanawiają się czy jest to metoda odpowiednia do leczenia schorzeń mózgu. W przypadku chorób takich jak Alzheimer czy rozsiane guzy mózgu metoda ta może być mało efektywna. Jednak w przypadku chorób z widocznym jednym guzem ukierunkowanie terapii wydaje się być najlepszym sposobem. Rutynowo z tej metody korzysta się  w leczeniu udarów mózgu o pochodzeniu zakrzepowo-zatorowym.

Kolejną ciekawą metodą pozwalającą na dostarczenie leków z pominięciem bariery jest zogniskowanie ultradźwięków na mikropęcherzykach gazów. Stosowany jest tu chlorek sodu zawierający pęcherzyki gazu. Kolejny etap dotyczy skupiania fal ultradźwiękowych w określonym miejscu co wprawia mikropęcherzyki w wibracje precyzyjnie rozrywające połączenia międzykomórkowe w śródbłonku. Bezpieczeństwo tej metody potwierdzono już u małp.

Naukowcy próbują również zaprojektować metodę przechodzenia leków wykorzystując wiedzę na temat bariery. Chcą m.in. dołączyć cząsteczki leków do substancji, które przechodzą barierę naturalnie.

Wiedza na temat funkcjonowania i budowy bariery krew-mózg jest już bardzo duża. Jak widać, historia badań nad barierą i dzisiejszy stan wiedzy pozwala na projektowanie, przewidywanie jej zachowań w obecności pewnych terapeutyków. Miejmy nadzieje, że obecna wiedza pozwoli na dalszy rozwój medycyny w tym kierunku.

Natalia Chmielewska