6-10 mg/kg 17-DMAG. Tkankowe stężenie 17-DMAG określano przy użyciu techniki HPLC.
Śmierć komórkową w trakcie nienormalnej mitozy zaobserwowano w ciągu 48 godzin od startu podawania inhibitora. W tym czasie, ME180 i CaSki wykazywały większą śmierć komórkową niż Hela i SiHa oraz niższą aktywność Akt w stosunku do tej przed podaniem. Wartości IC50 rozciągały się od 17 do 37 nM geldanamycyny (MTS). Keratynocyty były przynajmniej tak samo wrażliwe jak komórki rakowe. Wszystkie linie komórkowe odpowiedziały wzrostem frakcji G2/M. Pomimo wykazanej in vitro efektywności oraz 1μM stężeniu tkankowemu, zaobserwowano tylko ograniczony wzrost nowotworu w obecności
17-DMAG w dawce bliskiej maksymalnemu poziomowi tolerowanemu. W porównaniu do kultur komórkowych, w przeszczepach zaobserwowano niższy poziom białka Hsp90, niższą aktywność Akt oraz oznaki niedotlenienia tkankowego.
Opisane badania pokazują, że inhibicja Hsp90 efektywnie indukuje apoptozę oraz zatrzymuje wzrost in vitro komórek raka szyjki macicy. Katastrofę mitotyczną zidentyfikowano jako jeden z mechanizmów śmierci komórkowej. W przeciwieństwie do wyników in vitro,
w modelu podskórnych przeszczepów zaobserwowano ograniczoną efektywność 17-DMAG. Indukcja odpowiedzi szoku termicznego wskazywała wczesniej na oporność na inhibicję Hsp90. Dodatkowymi czynnikami mogą być w tym wypadku: zmieniona obecność i/lub aktywność celów uchwytu pierwszorzędowych (Hsp90) lub drugorzędowych (Akt); ograniczony terapeutyczny zakres 17-DMAG podawanego doustnie oraz czynniki zmieniające odpowiedź w środowisku nowotworowym. Pożądany jest zatem rozwój syntetycznych inhibitorów Hsp90 o szerszym oknie terapeutycznym.
Źródło: J. Schwock, N.-A. Pham, M.P. Cao, D.W. Hedley; „Efficiacy of Hsp90 inhibiton for induction of apoptosis and inhibition of growth in cervical carcinoma cells in vitro and in vivo.”, Cancer Chemother. Pharmacol. 2008, 61, 669–681
KOMENTARZE