MDR jest często wywoływana podwyższoną regulacją pomp odpływu leku przez członkόw grzybowej rodziny czynników transkrypcji gromadzących cynk (np. ortologi Pdr1p), jednak mechanizm molekularny jest słabo poznany.
W publikacji pokazano, jak elementy rodziny Pdr1p u Sacharomyces cerevisiae oraz ludzkiego patogenu Candida glabrata bezpośrednio wiążą się do zrόżnicowanych strukturalnie leków i ksenobiotykόw, co skutkuje stymulowaną ekspresją pomp odpływu leku, a w efekcie opornością wielolekową. W znacznym stopniu, efekt ten jest mechanistycznie podobny do regulacji MDR przez receptor jądrowy PXR u kręgowców, co ujawnia niespodziewaną analogię funkcjonalną receptorów MDR u grzybów i wielokomόrkowców.
Ponadto, naukowcy odkryli rόwnież krytyczną i specyficzną rolę podjednostki Gal11p/MED15 koaktywatora Mediator w ksenobiotyczno-zależnej aktywacji genowej oraz MDR. Domeny aktywacji ortologόw Pdr1p wiążą się bezpośrednio do domeny obecnej w Gal11p, ktόra jest strukturalnie zakonserwowana z domeną wiążącą altywator KIX znalezioną w ludzkiej podjednostce ARC105/MED15 Mediatora oraz
w acetylotransferazach CBP/p300 kręgowców.
yniki te pokazują, że grzyby ukrywają jądrowy receptoro-podobny szlak kontrolowania MDR, ktόry może być potencjalnym celem terapeutycznym w przypadku MDRu patogennych grzybόw, np. C. glabrata.
Źródło: J.K. Thakur et al., “A nuclear receptor-like pathway regulating multidrug resistance in fungi”, Nature, 2008, 452, 604-611
W publikacji pokazano, jak elementy rodziny Pdr1p u Sacharomyces cerevisiae oraz ludzkiego patogenu Candida glabrata bezpośrednio wiążą się do zrόżnicowanych strukturalnie leków i ksenobiotykόw, co skutkuje stymulowaną ekspresją pomp odpływu leku, a w efekcie opornością wielolekową. W znacznym stopniu, efekt ten jest mechanistycznie podobny do regulacji MDR przez receptor jądrowy PXR u kręgowców, co ujawnia niespodziewaną analogię funkcjonalną receptorów MDR u grzybów i wielokomόrkowców.
Ponadto, naukowcy odkryli rόwnież krytyczną i specyficzną rolę podjednostki Gal11p/MED15 koaktywatora Mediator w ksenobiotyczno-zależnej aktywacji genowej oraz MDR. Domeny aktywacji ortologόw Pdr1p wiążą się bezpośrednio do domeny obecnej w Gal11p, ktόra jest strukturalnie zakonserwowana z domeną wiążącą altywator KIX znalezioną w ludzkiej podjednostce ARC105/MED15 Mediatora oraz
w acetylotransferazach CBP/p300 kręgowców.
yniki te pokazują, że grzyby ukrywają jądrowy receptoro-podobny szlak kontrolowania MDR, ktόry może być potencjalnym celem terapeutycznym w przypadku MDRu patogennych grzybόw, np. C. glabrata.
Źródło: J.K. Thakur et al., “A nuclear receptor-like pathway regulating multidrug resistance in fungi”, Nature, 2008, 452, 604-611
KOMENTARZE