Stabilność metaboliczna dasatinibu została określona po inkubacji z mikrosomami wątrobowymi oraz izolowanymi hepatocytami mysimi, szczurzymi, psimi, małpimi lub ludzkimi. We wszystkich przypadkach oznaczano ubytek substratu w czasie, a następnie zastosowano właściwy współczynniki w celu przewidzenia klirensu in vivo. Farmakokinetykę potencjalnego leku określono u myszy, szczurów, psów i małp, po podaniu dożylnym lub doustnym pojedynczej dawki. Ponadto, prześledzono drogi wydzielania dasatinibu do dróg żółciowych u szczurów. Na przykładnie różnych modeli in vitro i in vivo (komórki Caco-2, mysie P-glikoproteiny) zbadano absorpcję oraz pierwotny metabolizm pod kątem możliwej przyczyny niekompletnej biodostępności.
Wartość klirensu disatinibu z osocza wyniósł odpowiednio 62, 26, 25 i 34 ml/min/kg
u myszy, szczura, psa i małpy. Przeskalowanie danych uzyskanych in vitro z użyciem hepatocytów i mikrosomów wątrobowych dało całkiem rozsądne prognozowane wyniki dla klirensu in vivo u tych gatunków. Procent dystrybucji w krwi rozciągał się od 43% u myszy do 57% u psa. U wszystkich czterech testowanych gatunków dasatinib wykazywał wysokie wartości dystrybucji (>3 l/kg) oraz wiązania białek surowicy (>90%). Biodostępność
po podaniu doustnym substancji rozciągała się od 14% u myszy do 34% u psa. U szczurów, biodostępność po podaniu dożylnym byłą porównywalna do tej po podaniu dotętniczym.
Ponadto, mniej niż 15% dawki dożylnej była wydzielana w postaci niezmienionej z moczem lub żółcią, co wskazuje na bardzo dobry metabolizm tej substancji. Badania in vivo u myszy pozbawionej P-glikoprotein oraz dzikiego typu myszy nie wykazały żadnej różnicy w ilości dasatinibu niezaabsorbowanego w przewodzie pokarmowym, co wskazuje na to, że P-gp nie są przyczyną niekompletnej biodostępności.
Dasatinib wykazuje średni klirens u myszy, szczura, psa i małpy i jest szeroko rozprowadzany u tych gatunków. Wydaje się, że metabolizm oksydatywny odgrywa główną rolę w usuwaniu substancji. Niekompletna biodostępność po podaniu doustnym wydaje się być spowodowana niekompletną absorpcją oraz wysokim metabolizmem pierwotnym.
Źrόdło: A. V. Kamath, J. Wang, F. Y. Lee, P. H. Marathe; Preclinical pharmacokinetics and in vitro metabolism of dasatinib (BMS-354825): a potent oral multi-targeted kinase inhibitor against SRC and BCR-ABL, Cancer Chemioteraphy and Pharmacology, 2008, 61, 3, 365-376
Wartość klirensu disatinibu z osocza wyniósł odpowiednio 62, 26, 25 i 34 ml/min/kg
u myszy, szczura, psa i małpy. Przeskalowanie danych uzyskanych in vitro z użyciem hepatocytów i mikrosomów wątrobowych dało całkiem rozsądne prognozowane wyniki dla klirensu in vivo u tych gatunków. Procent dystrybucji w krwi rozciągał się od 43% u myszy do 57% u psa. U wszystkich czterech testowanych gatunków dasatinib wykazywał wysokie wartości dystrybucji (>3 l/kg) oraz wiązania białek surowicy (>90%). Biodostępność
po podaniu doustnym substancji rozciągała się od 14% u myszy do 34% u psa. U szczurów, biodostępność po podaniu dożylnym byłą porównywalna do tej po podaniu dotętniczym.
Ponadto, mniej niż 15% dawki dożylnej była wydzielana w postaci niezmienionej z moczem lub żółcią, co wskazuje na bardzo dobry metabolizm tej substancji. Badania in vivo u myszy pozbawionej P-glikoprotein oraz dzikiego typu myszy nie wykazały żadnej różnicy w ilości dasatinibu niezaabsorbowanego w przewodzie pokarmowym, co wskazuje na to, że P-gp nie są przyczyną niekompletnej biodostępności.
Dasatinib wykazuje średni klirens u myszy, szczura, psa i małpy i jest szeroko rozprowadzany u tych gatunków. Wydaje się, że metabolizm oksydatywny odgrywa główną rolę w usuwaniu substancji. Niekompletna biodostępność po podaniu doustnym wydaje się być spowodowana niekompletną absorpcją oraz wysokim metabolizmem pierwotnym.
Źrόdło: A. V. Kamath, J. Wang, F. Y. Lee, P. H. Marathe; Preclinical pharmacokinetics and in vitro metabolism of dasatinib (BMS-354825): a potent oral multi-targeted kinase inhibitor against SRC and BCR-ABL, Cancer Chemioteraphy and Pharmacology, 2008, 61, 3, 365-376
KOMENTARZE