Kinazy MAP (MAPK, kinazy aktywowane mitogenami, ang. mitogen-activated protein kinases) odgrywają znaczącą rolę w regulacji szlaków komórkowych odpowiedzialnych za wzrost, apoptozę, podziały komórkowe. Dysfunkcję aktywacji kaskady kinaz obserwuje się w wielu nowotworach, co jest konsekwencją mutacji genu B-RAF. U 60% wszystkich czerniaków wykryto mutacje genu BRAF. W wyniku mutacji dochodzi do aktywacji szlaku sygnałowego MAPK i przekazania informacji do jądra komórki nowotworowej. Odkrycia te doprowadziły do powstania dabrafenibu – silnego, selektywnego i skutecznego inhibitora B-RAF V00E (V00E oznacza kodon).

Pierwszy z leków – Dabrafenib jest selektywnym inhibitorem kinazy B-RAF i jest zarejestrowany u chorych z potwierdzoną mutacją B-RAF V600E. Drugi lek – Trametynib, jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym (inhibicja allosteryczna podlega obniżeniu aktywności enzymu poprzez zmianę jego konformacji tj. ułożenia przestrzennego) inhibitorem kinazy MEK 1/2, który został zatwierdzony do leczenia chorych z mutacją BRAF w kodonie V600E lub V600K.

Wyniki III fazy badań u chorych na czerniaka, u których doszło do tworzenia przerzutów, były pozytywne. Porównano skuteczność podania dabrafenibu do dakarbazyny (cytostatyk o właściwościach alkilujących) – nowy preparat wykazywał ponad dwukrotnie większą skuteczność (m.in. całkowita wyższa wartość środkowa przeżycia).

Trametynib natomiast przekonał FDA wynikami badań porównujących jego skuteczność z podaniem paklitakselu oraz dakarbazyny. W tym wypadku również wyższą skutecznością okazal się nowy lek.

Choć w przeciwieństwie do wielu leków stosowanych w leczeniu nowotworów droga podania jest doustna co stanowi niewątpliwie zaletę, Trametynib i dabrafenib nie są pozbawione działań niepożądanych. Trametynib może wywoływać wysypkę, biegunkę, obrzęki, nadciśnienie tętnicze oraz zmęczenie. Po kuracji Dabrafenibem natomiast występowały nadmierne rogowacenie skóry, bóle głowy, gorączka, bóle stawów i brodawczaki skóry.

Obecnie przeprowadza się badanie III fazy oceniające skuteczność skojarzenia dabrafenibu z trametynibem w porównaniu do terapii wemurafenibem u chorych na zaawansowanego raka. Wyniki badań II fazy były obiecujące, często przy stosowaniu obu leków występują jednak działania niepożądane jak np. gorączka, co jest podstawą do obaw.

Magdalena Szkup

Źródła:

Fda.gov

Piotr Rutkowski et al. Przegl. dermatol 2013; Czerniaki skóry – zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w 2013 roku