Choroba Leśniowskiego-Crohna to ciężkie, zapalne schorzenie przewodu pokarmowego o podłożu autoimmunologicznym. Do jej głównych symptomów należy przewlekła biegunka, niedrożność jelit oraz intensywne bóle brzucha. W skrajnych przypadkach może dochodzić do całkowitego wyniszczenia organizmu oraz spadku masy ciała spowodowanego zaburzonym funkcjonowaniem przewodu pokarmowego. Choroba ta jest nieuleczalna – za pomocą diety, leków oraz zabiegów chirurgicznych można co najwyżej kontrolować występowanie objawów. Standardowa terapia farmakologiczna polega na podawaniu leków z grupy kortykosteroidów, aminosalicylanów oraz immunosupresantów. Niestety wszystkie te środki mają ograniczoną skuteczność, a także wiele towarzyszących działań niepożądanych.

Naukowcy od wielu lat pracują nad nowymi strategiami leczenia choroby Crohna. Coraz większym zainteresowaniem cieszą się leki biologiczne – wykorzystujące przeciwciała monoklonalne bądź terapię genową. Ich główną przewagą nad standardowymi środkami jest wysoka specyficzność działania pozwalająca na ograniczenie ciężkich efektów ubocznych.

Do takich innowacyjnych rozwiązań należy terapia oligonukleotydami antysensownymi. Jeśli znana jest sekwencja genu odpowiedzialnego za rozwój danej choroby, można zsyntetyzować kwas nukleinowy, który będzie łączył się z mRNA tworzonym na podstawie tego genu. Połączenie takiego oligonukleotydu z docelowym mRNA będzie skutkować wyłączeniem ekspresji kodowanego przez niego białka. Dzieje się tak, ponieważ proces translacji wymaga obecności jednoniciowej cząsteczki mRNA.

Właśnie na tej zasadzie opiera się działanie mongersenu, nowego preparatu zaprojektowanego do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna. Mongersen jest oligonukleotydem celującym w mRNA, które koduje białko SMAD7. Naukowcy zauważyli, że za przewlekłym zapaleniem obecnym w chorobie Crohna stoi zaburzenie mechanizmów hamujących proces zapalny. Konkretnie chodzi o zmniejszoną aktywność TGF-β1 – blokującej odpowiedź immunologiczną cytokiny. Jest ona spowodowana wysokim poziomem SMAD7, białka, będącego naturalnym inhibitorem TGF-β1. Zahamowanie SMAD-7 przez przyłączenie antysensownego oligonukleotydu może okazać się strzałem w dziesiątkę, jeśli chodzi o terapię choroby Crohna.

Pierwsze badanie opublikowane w marcowym numerze The New England Journal of Medicine przyniosło bardzo zachęcające wyniki. W próbie klinicznej II fazy terapia przy użyciu 40 mg i 160 mg mongersenu spowodowała remisję choroby u odpowiednio 55 i 65% pacjentów. Dla porównania w grupie kontrolnej, otrzymującej placebo wskaźnik ten wynosił zaledwie 10%. Niewielką poprawę zaobserwowano także u pacjentów przyjmujących najniższą dawkę (10 mg). Efekt leczniczy uzyskany za pomocą mongersenu pojawił się szybko i utrzymywał się przez cały okres prowadzenia badania. Co więcej, lek był bardzo bezpieczny, nie stwierdzono występowania poważnych działań niepożądanych.

„Jeśli uzyskamy potwierdzenie w przyszłych badaniach, długotrwały efekt mongersenu może reprezentować pierwszy krok w całkowitym wyleczeniu choroby” – napisał dr Severine Vermeire w editorialu towarzyszącym publikacji w NEJM.

Zakończone badanie jest również interesujące z naukowego punktu widzenia. Potwierdza ono poprzednie ustalenia, co do istotnej roli TGF-β1 i SMAD7 w patofizjologii choroby Leśniowskiego-Crohna.

Pozostaje pytanie, kiedy terapia antysensowna trafi do tysięcy potrzebujacych pacjentów. Naukowcy muszą teraz porównać działanie mongersenu z obecnie stosowanymi lekami, a także ustalić czy efekt leczniczy jest trwały. Istnieje również kwestia ewentualnych długoterminowych skutków ubocznych. Jeśli wyniki badań II fazy uzyskają potwierdzenie, będziemy mieli do czynienia ze znaczącym postępem w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.