Podsumowanie szkolenia, które się odbyło w Łodzi 23.09.2008
 

Cel

Niniejsze opracowanie ma na celu prezentację tematyki szkolenia zorganizowanego przez  firme  Biotech. ,  jakie się odbyło dnia 23.09.2008 w Łodzi. 
Szkolenie dotyczyło projektowania i  planowania badania klinicznego.  Zagadnienia szczególnie istotne dla sukcesu całego projektu badawczego zostały szczególowo omówione.

Badania i rozwój produktów leczniczych

Produkty lecznicze, tak oryginalne (innowacyjne), jak  i odtwórcze (generyczne),  towarzyszyły człowiekowi od zarania dziejów. Przykładem  mogą być preparaty roślinne (liście roślin o leczniczych właściwościach przykładane na chore miejsce) lub wyciągi z mumii egipskich (produkt oryginalny) i świeżych zwłok (produkt odtwórczy). Zdumiewająca jest różnorodność stosowanych w przeszłości preparatów, niestety, część z nich sprawiała więcej szkody niż korzyści pacjentowi. Stosunkowo niedawno wprowadzono regulacje prawne, których celem jest zwiększenie bezpieczeństwa pacjentów, np. w 1866 roku wprowadzono w Anglii przepis, który zabraniający przepisywania leków przez osoby, które nie ukończyły studiów medycznych. 
Pierwsze nowoczesne badanie kliniczne miało miejsce w 1948 roku, polegało na porównaniu skuteczności ekspozycji słonecznej  versus terapii streptomycyną u chorych na gruźlicę.
Podstawe zasady rejestracji produktów generycznych  zostały ustalone w USA w 1984 roku,  w Europie podstawy reguł badan równoważności  biologicznej w celu rejestracji produktów generycznych zostały zatwierdzone w 1991 i uzupełnione w 2001.
Zazwyczaj mija kilkanaście lat od powstania koncepcji oryginalnego produktu leczniczego do jego wejścia na rynek (rejestracji).

Proces badawczy nowego produktu leczniczego składa się z następujących części:

• badania podstawowe (laboratoryjne) ,
• badania przedkliniczne (bezpieczeństwa /toksyczności i i skuteczności badanych produktów),
• badania kliniczne fazy I (cel poznawczy, nie terapeutyczny, wstępne określenie bezpieczeństwa, zdrowi ochotnicy zazwyczaj, badania jednoośrodkowe),
• badania kliniczne fazy II (poznanie własności terapeutycznych, z udziałem pacjentów) 
• badania kliniczne fazy III (potwierdzenie lub udowodnienie własności terapeutycznych, badania wieloośrodkowe) ukończone  procesem rejestracji.

Powyższe, podstawowe  części projektu badawczego, muszą być opracowane i szczegółowo zaplanowane na długo przed właściwym rozpoczęciem badania.
 

Miejsce i cele badan klinicznych w procesie rozwoju produktu leczniczego

Badania kliniczne stanowią centralny etap procesu badawczo-rozwojowego produktu leczniczego czyli leku.  Etap ten jest poprzedzony badaniami podstawowymi i przedklinicznymi, a zakończony procesem rejestracji i wprowadzaniem leku na rynek.
Spośród czterech faz badań klinicznych pierwsze dwie (faza I i II) służą potwierdzeniu słuszności koncepcji naukowej leżącej u podstaw rozwoju nowego leku; pozostałe dwie fazy (III i IV) to zbieranie danych niezbędnych do rejestracji leku, wprowadzenia i utrzymania go na rynku.
 

Zasady etyczno-prawne

Prowadzenie badań klinicznych jest dziedziną ściśle regulowaną zasadami międzynarodowymi oraz prawodawstwem poszczególnych krajów. Punktem wyjścia jest deklaracja helsińska oraz wytyczne GCP (Good Clinical Practice), ujednolicone na konferencji ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals). Zasady prowadzenia badań klinicznych w krajach europejskich zostały ujednolicone Dyrektywą 2001/20/WE oraz Dyrektywą 2005/28/WE. W Polsce prowadzenie badań klinicznych reguluje Ustawa Prawo Farmeceutyczne, Ustawa o Zawodzie Lekarza, a także liczne rozporządzenia na szczeblu Ministerstw.
Zasady GCP określają obowiązki wszystkich stron, uczestniczących w badaniu klinicznym, a więc sponsora, badacza, komisji etycznej i władz rejestrujących badanie. Rozpoczęcie badania nie jest możliwe bez uzyskania pozytywnej opinii właściwej Komisji Bioetycznej i rejestracji badania przez właściwą agendę rządową w każdym kraju. Do badania mogą być włączeni pacjenci, którzy uprzednio w pisemnej formie wyrazili zgode na udział, po szczegółowym poinformowaniu o celach i procedurach badania. Produkt leczniczy jest szczegółowo rozliczany, a zebrane dane poddane procesowi weryfikacji danych źródłowych, dla wykluczenia pomyłek. Obowiązkiem badacza i sponsora jest też rejestrowanie wszelkich obserwowanych zdarzeń niepożądanych, a w przypadku ciężkich zdarzeń ich natychmiastowe raportowanie.

 

Tworzenie protokołu badania

Protokół badania jest przewodnim dokumentem  każdego klinicznego projektu badawczego. Jest to dokument w którym, po długiej fazie wstępnej planowania, umieszcza się istotne informacje dotyczące stosowanych metod badawczych i celów badania. Ten dokument zawiera, między innymi, następujące informacje:

• Określenie populacji/Ustalenie kryteriów włączenia/wyłączenia
• Dobór wielkości grupy/ilości ośrodków badawczych
• Ustalenie procedur badania i częstości wizyt  uczestników
• Monitorowanie parametrów bezpieczeństwa oraz zdarzeń niepożądanych
• Określenie kryteriów wykluczenia z badania
• Określenie warunków przerwania badania
• Ustalenie punktów końcowych oraz metod ich pomiarów oraz ewaluacji
• Określenie założeń statystycznych oraz zasad obliczeń statystycznych
• Określenie zasad raportowania w raporcie końcowym
• Ustalenie zasad monitorowania badania (jeden z elementów jakości)

 

Pozostałe dokumenty: Broszura badacza, CRF, ICF

Broszura badacza jest dokumentem którego ważności dla umiejętnego planowania badania klinicznego nie sposób przecenić. Dokument ten powinien zawierać:
 istotne informacje dotyczące badań podstawowych produktu, wyniki badań przedklinicznych (najniższa dawka toksyczna), informacje na temat sposobu monitorowania opracowane na podstawie wyników badan na zwierzętach, oraz  wstępne dane wskazujące w jaki sposób należy ewaluować skuteczność. W miarę uzyskiwania danych z badań klinicznych uwzględnia się je w kolejnych edycjach Broszury Badacza, aby dokument zawierał najbardziej aktualne informacje.
ICF (Formularz Świadomej Zgody oraz informacja dla uczestnika) oraz CRF (Karta obserwacji klinicznej) są dokumentami pochodnymi protokołu . Nie powinny zawierać żadnej istotnej informacji o produkcie badanym, nie zawartej w protokole i /lub Broszurze badacza.
 

Zakres terytorialny, ośrodki i plan rekrutacji pacjentów. Dobór  zespołu, leki i materiały, laboratoria

Skala prowadzonego badania klinicznego będzie zależała przede wszystkim od jego celu i wyliczonej metodami statystycznymi liczby uczestników. Zależnie od częstości danej jednostki chorobowej i czasu przeznaczonego na rekrutację pacjentów ustala się liczbę ośrodków niezbędnych do przeprowadzenia badania. Badania można prowadzić w różnych krajach, uwzględniając aspekt jakości, kwalifikacji kadry medycznej, a także dostępności badanej grupy pacjentów. Nie bez znaczenia są też względy administracyjne oraz koszty. Badania można kontraktować w pojedynczych ośrodkach, lub korzystać z pomocy sieci zrzeszających sprawdzone ośrodki badawcze.
Ważną sprawą jest stworzenie zespołu badania, który je odpowiednio zaplanuje i przeprowadzi. Jest to zespół interdyscyplinarny, odpowiedzialny za wszystkie składowe procesu badania. Część odpowiedzielności, np. dostawy leku, centralne laboratorium, zarządzanie badaniem w poszczególnych krajach i monitorowanie, sponsorzy  często przekazują zewnętrznym partnerom.
 
•        Podział obowiązków i kontraktowanie
Kontraktowanie przeprowadzenia badania klinicznego jest oddzielnym etapem, gdzie ogólna koncepcja badania klinicznego ulega doprecyzowaniu.   Na tym etapie wskazane jest uściślenie nie tylko zakresu planowanych działań, ale także szczególowy rozdział odpowiedzialności. Pozwala to uniknąć niepotrzebnych nieporozumień w późniejszych etapach  badania.
 

Budżet badania

Badanie kliniczne jest bardzo kosztownym przesięwzięciem, wymagającym wcześniejszego zaplanowania odpowiedniego budżetu i jego stałego uaktualniania w czasie trwania projektu. Podstawowe pozycje budżetu to koszty wewnętrzne związane z organizacją i zarządzaniem badaniem, koszty wynagrodzeń badaczy, koszty instytucji prowadzących na zlecenie badanie lub poszczególne jego fragmenty (CRO, contract research organization), koszty wytworzenia i dystrubucji produktu badanego i wszelkich materiałów, a także dodatkowe koszty związane z rejestracją badania, spotkaniami szkoleniowymi, przesyłkami, logistyką itp.
 

Projektowanie badań BE i fazy I

Badania BE przeprowadza się w celu zgromadzenia danych na temat własciwosci farmakokinetycznych obu produktów badanych: referencyjnego (oryginalnego) i testowanego (odtwórczego).
Najistotniejszą częścią planowania badania BE jest prawidłowe ustalenie czasów pobrań i wielkości grupy uczestników  (zazwyczaj pomiędzy 18 a 120 osób) dla celów statystycznych, przeprowadzenie pobrań w warunkach wystandaryzowanych, ustalenie poprzez analizy kształtu  krzywych PK i porównanie  ich według zaplanowanych założeń a następnie wnioskowanie o biorównoważności obu produktów. 
Druga istotna cecha nadania BE jest  zbieranie, jakkolwiek w formie bardzo ograniczonej,  informacji na temat zdarzeń niepożądanych – bezpieczeństwa obu produktów: badanego i referencyjnego.
Badanie Fazy I skupia się na analizie bezpieczeństwa i zbieraniu danych  na temat PK badanego produktu innowacyjnego .
Istnieje  bardzo duże podobieństwo pomiędzy  badaniami  BE i Fazy I, niemniej jednak wiedza na temat bezpieczeństwa podania ludziom tych produktów jest zasadniczo  różna. Wymaga to własciwego zaplanowania wszystkich aspektów badania wiążących się z bezpieczeństwem stosowania badanego produktu.
 

Projektowanie badań fazy II i III

Podstawowy model stosowany w badaniach II i III fazy to badania wieloośrodkowe, randomizowane (z losowym doborem grup), kontrolowane (lek porównawczy lub placebo) w grupach równoległych, podwójnie zaślepione (badacz, pacjent i inne osoby zaangażowane w badanie nie mają informacji o przydziale do grupy badanej). Celem badania jest zwykle ocena skuteczności leku i zawsze zbieranie danych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania. Skuteczność ocenia się na podstawie osiągnięcia tzw. klinicznych punktów końcowych (np. zmniejszenie umieralności, wyleczenie choroby, wystąpienie lub ustąpienie określonego powikłania) lub w krótszych badaniach tzw. zastępczych punktów końcowych (np. zmiany poziomu markerów laboratoryjnych lub wskaźników biologiczych) Czas trwania rekrutacji i obserwacji, liczba i wielkość grup badanych zależą od natury jednostki terapeutycznej i założonych celów badania.

Współpraca z urzędem rejestracyjnym na etapie projektowania badania

Współpraca z urzędem rejestracyjnym na etapie planowania może być bardzo pomocna przy formułowaniu tak założeń i planowaniu metodyki badania. Są kraje tak w Europie,  jak i w USA i Kanadzie, gdzie stosuje się regularne spotkania „pre- pre – IND” (już na etapie planowania badan przedklinicznych), oraz  pre-IND – gdzie raportuje się wyniki badan przedklinicznych i omawia się wspólnie założenia potencjangeo badania kliniczengo fazy I. Spotkania te oczywiście nie gwarantuja sukcesu, ale sa doskonałym ćwiczeniem pozwalającym na weryfikacje planów i założeń badawczych.
 

Poprawki do protokołu, scenariusze rezerwowe

Konieczność poprawienia protokołu badania zdarza się z przyczyn niezależnych od sponsora, np. zalecenia komisji bioetycznej, czy pojawiające się nowe dane naukowe. Często bywa jednak skutkiem niewystarczającego dopracowania protokołu badania przez sponsora, np. nieuwględnienia praktycznych warunków przeprowadzenia badania. Poprawianie protokołu w trakcie badania naraża sponsora na dodatkowe koszty, opóźnienie związane z koniecznością ponownego uzyskiwania opinii Komisji Bioetycznej i rejestracji przez właściwe władze, a także obniżenie jakości wyników związane z wprowadzonym zamieszaniem.
 

Zapewnienie jakości w badaniach klinicznych

Na zakończenie  tego krótkiego opracowania podsumowującego szkolenie, chcemy zaznaczyć, ze położenie nacisku na wysoką  jakość w badaniach klinicznych jest warunkiem uzyskania rzetelnych wyników.  Tak więc, działania służące zapewnieniu jakości należy zaplanować  bardzo szczegółowo i uważnie, pamiętając ze im wyższej jakości badanie, tym wyższy koszt, ale i bardziej wiarygodne wyniki.  Planowana strategia zapewnienia jakości,  jak i sposób jej realizacji musi być zawarty  w  Protokole. Jednym z jej elementów jest monitorowanie badania przez niezależne od Osrodka badawczego podmioty, wymagane zresztą przez GCP (zasady dobrej praktyki badań klinicznych).

Podsumowanie

Omawiane w trakcie szkolenia  zagadnienia  w znaczący sposób wpływają na harmonogram badania, jakość i koszty, tym samym przekuwając się na wiarygodność  końcowych wyników i zmniejszenie ryzyka niepowodzenia.