Czym są starzejące się komórki i SASP?

Wraz z upływem lat wzrasta kumulacja negatywnych zmian biologicznych, które prowadzą do coraz większego, nieodwracalnego osłabienia organizmu. Gromadzące się stare komórki przyczyniają się do zwiększonego ryzyka nowotworów, chorób układu sercowo-naczyniowego czy neurodegeneracyjnych. Cechą charakterystyczną starzejących się komórek jest brak dalszych podziałów komórkowych i zaprzestanie pełnienia swojej fizjologicznej funkcji. Dodatkowo wiele z nich uzyskuje fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP). Skutkiem tego jest produkowanie i wydzielanie do otoczenia większej ilości prozapalnych cytokin, chemokin i proteaz, które wpływają negatywnie na zdrowe komórki, powodując ich szybsze starzenie się. Gdy jesteśmy młodzi, sprawnie działający układ odpornościowy jest w stanie kontrolować ilość powstających starzejących się komórek, jednak wraz z biegiem lat proces ten słabnie, umożliwiając coraz to większą ich akumulację. Skutkiem tego jest powstanie przewlekłego stanu zapalnego i nadmierne produkowanie czynników związanych z fenotypem wydzielniczym SASP, który uszkadza zdrowe komórki.

Czym są senolityki?

Starzejące się komórki w znacznym stopniu odporne są na zaprogramowaną śmierć komórki, czyli apoptozę. Zauważono, że w ich przypadku powstaje mniej białka p53, którego obecność jest konieczna do inicjacji procesów apoptozy. To odkrycie wskazało potencjalną piętę achillesową starzejących się komórek. Synteza farmaceutyków zdolnych do indukowania procesów apoptozy tylko w starzejących się komórkach jest właśnie celem senolityków. Selektywne niszczenie starych komórek umożliwiłoby zniwelowanie negatywnych efektów związanych z ich gromadzeniem się, a co za tym idzie – spowolniłoby zachodzące procesy starzenia się. Senolityki celują w szlaki sygnalizacyjne, dzięki którym poszczególne starzejące się komórki potrafią unikać apoptozy. Obecnie jednym z głównych problemów dotyczących tego zagadnienia jest fakt, że stare komórki nie są jednorodne i wiele z nich ma swoje unikalne sposoby na uniknięcie zaprogramowanej śmierci. Stosowana w badaniach kwercetyna i dasatinib umożliwiały usuwanie starzejących się komórek, jednak ich działanie było różne w poszczególnych narządach. Mimo wszystko zastosowanie wspólnie obu tych substancji miało efekt synergistyczny. Możliwe, że w przyszłości konieczne będzie stosowanie wielu takich substancji w postaci „koktajli senolitycznych” celujących w różne procesy komórkowe. Sugeruje się, iż taką terapię stosowałoby się sporadycznie po nagromadzeniu odpowiedniej ilości komórek z fenotypem SASP. Usunięcie wszystkich starych komórek nie jest jednak dobrym pomysłem. Starzejące się komórki mają bowiem także swoją dobrą stronę, gdyż niezbędne są w procesach odpowiedniego gojenia się ran. Poznanie, w którym momencie zostanie przekroczona granica zdrowego ich poziomu, jest ważnym kamieniem milowym w dalszych badaniach. 

Zastosowanie senolityków

Wykorzystania senolityków upatruje się w chorobach, których punktem wspólnym są procesy starzenia się. Senolityki mogą znaleźć swoje miejsce w kosmetologii jako element towarzyszący terapii anti-aging. Możliwe jest także ich zastosowanie w okulistyce, gdzie wiele z nich jest na etapie I fazy badań klinicznych. Ich potencjał w usuwaniu komórek z fenotypem wydzielniczym SASP jest również przyszłym bardzo obiecującym programem terapeutycznym dla osób chorujących na cukrzycę typu 2. Według naukowców z Mayo Clinic próba okiełznania starzejących się komórek może być też sposobem poprawy rokowania i leczenia pacjentów z chorobami neurodegeneracyjnymi. Największe nadzieje związane z zastosowaniem senolityków dotyczą obniżenia śmiertelności związanej z występowaniem jednego z obecnie największych problemów zdrowotnych, czyli chorób sercowo-naczyniowych. Senolityki poprawiały funkcjonowania układu krwionośnego, poprzez zmniejszanie ryzyka formowania się blaszki miażdżycowej. Najintensywniej badanym tematem jest ich wpływ na najczęściej występującą chorobę układu ruchu – chorobę zwyrodnieniową stawów. Pomimo wstępnych bardzo obiecujących sukcesów na modelu zwierzęcym w badaniach klinicznych prowadzonych przez firmę Unity Biotechnology, stosując UBX01101 (inhibitor MDM2-p53) u chorych cierpiących na zwyrodnienie stawów kolanowych nie uzyskano efektów klinicznych. Z kolei niedawno opublikowane w „Nature Communications” wyniki wskazują, że zastosowanie senolityków może być pomocne w niwelowaniu bólu i poprawie funkcjonowania pacjentów z chorobą zwyrodnieniową kręgosłupa.

Podsumowanie

Wspomniane wcześniej Unity Biotechnology, ale także pozostałe firmy biotechnologiczne takie jak Siwa Therapeutics i Senolytic Therapeutics, pracują nad stworzeniem związków umożliwiających dalsze zrozumienie potencjalnych zysków w ingerowanie w procesy bezpośrednio związane ze starzeniem się komórek. Pomimo dopiero kilku lat badania senolityków, coraz to więcej z tych związków wkracza w etap prób u chorych. Zupełnie nową hipotezą jest próba wyciszenia sygnałów pochodzących ze starych komórek bez niszczenia ich. Takie związki mogłyby nieść za sobą o wiele mniej potencjalnych skutków ubocznych. Oba te podejścia to atrakcyjne sposoby, które w przyszłości mogą zaowocować zrewolucjonizowaniem leczenia chorób związanych z procesami starzenia się.