Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Jak zwiększyć skuteczność immunoterapii w przypadkach oporności na leczenie?

Jedną z najbardziej skutecznych metod w leczeniu nowotworów jest immunoterapia. Najczęściej jest stosowana w połączeniu z chemioterapią, zwiększając efekt leczniczy, jednak w przypadku inhibitorów immunologicznych punktów kontroli tylko 20% pacjentów wykazuje odpowiedź na leczenie. W ostatnich latach opracowano strategie zwiększenia wrażliwości na terapie, które przedstawiono w poniższym przeglądzie. 

 

 

Do grupy o niskiej odpowiedzi na leczenie są zaliczane tzw. cold tumors, czyli nowotwory charakteryzujące się niskim stopniem nacieku limfocytów T w guzie, wysokim stopniem immunosupresji, brakiem rozwoju stanu zapalnego. Ich przeciwieństwem są nowotwory typu hot tumors, podatne na immunoterapię. Kluczowa rolę w leczeniu odgrywają limfocyty T. Tę wiedzę użyto do strategii „ogrzania” nowotworów typu cold tumors, co skutkuje większą efektywnością stosowanego leczenia.

Strategie

Dwa główne kierunki stanowią zwiększenie nacieku limfocytów T oraz ich aktywacja, która prowadzi do zniesienia immunosupresji. Działania te obejmują całą sieć interakcji w tkankach, zaczynając od komórek składających się na mikrośrodowisko, aż po komórki układu odpornościowego. Jedną z najbardziej nowoczesnych strategii jest stosowanie szczepionek o działaniu przeciwnowotworowym. Naukowcy z Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie od 2017 r. opisali dwa podejścia oparte o dwa różne rodzaje szczepionek w leczeniu czerniaka o zaawansowanym stadium z następnym dołączeniem pembrolizumabu – inhibitora immunologicznych punktów kontroli (ICI, z ang. immune checkpoint inhibitor).

  • W pierwszym badaniu podali szczepionkę zawierającą wirus opryszczki infekujący komórki nowotworowe. W grupie 21 pacjentów u 63% stwierdzono zmniejszenie ogniska nowotworu, a u 33% zaobserwowano całkowitą odpowiedź, nie wykazano skutków ubocznych zastosowanego leczenia. Tak znakomite wyniki osiągnięto poprzez wprowadzenie stanu zapalnego w guzie typu cold tumor na drodze infekcji wirusowej. Wskutek tego w ognisku rakowym zwiększyła się zawartość komórek prezentujących antygen, które spowodowały aktywację limfocytów T pomocniczych oraz cytotoksycznych, zwalczających komórki nowotworowe. 
  • W drugim badaniu użyto spersonalizowanej szczepionki NeoVax opartej o peptydy neoatygenowe pochodzące z nowotworów czerniaka pacjentów. W grupie badanej było sześć osób. U czterech pacjentów po 25 miesiącach nie stwierdzono nawrotu, a reszta była leczona pembrolizumabem z uzyskaniem całkowitego ustąpienia choroby. Efekt jest tłumaczony przez aktywację odpowiedzi immunologicznej na drodze rozpoznania neoantygenów na komórkach nowotworowych przez limfocyty T oraz ich niszczenia.

Inną metodą jest zniesienie immunosupresji cold tumors. Można tego dokonać na kilka sposobów.

  • Pierwszym jest celowanie w makrofagi rezydujące w mikrośrodowisku guza (TAM, z ang. tumor associated macrophages), np. do odwrócenia fenotypu makrogafów wspomagających nowotwór używa się inhibitorów CSF1R (z ang. colony stimulating factor 1 receptor). Takim lekiem jest peksidartinib, zatwierdzony przez FDA (z ang. Food and Drug Administration) w monoterapii w leczeniu dorosłych chorych na barwnikowe kosmkowo-guzkowe zapalenie błony maziowej stawów (TGCT, z ang. tenosynovial giant cell tumor).
  • Wysoki poziom immunosupresji wykazują limfocyty Treg  (z ang. T regulatory). Specyficznym czynnikiem transkrypcyjnych dla tego rodzajów komórek jest FOXP3 (z ang. forkhead box P3). Poprzez wprowadzenie oligonukleotydów antysensownych skierowanych na wspomniane białko osiągnięto obniżenie poziomu mRNA oraz czynnika transkrypcyjnego w fazie badań przedklinicznych.
  • Komórki nowotworowe wywierają pośrednią supresję na mikrośrodowisko. Jedną z uczestniczących w tym szlaku cząsteczek jest TGFβ (z ang. transforming growth factor β). Molekuła wykazuje działanie plejotropowe w czasie rozwoju nowotworu poprzez indukcję limfocytów Treg oraz hamowanie efektorowych limfocytów T. Blokowanie TGFβ ma na celu zwiększyć naciek limfocytów T w guzach typu cold tumor, co skutkuje zwiększonym poziomem odpowiedzi immunologicznej. Do takich inhibitorów TGFβ należą: galunisertib, fresolimumab oraz bintrafusp.

Kolejną strategią modulacji odpowiedzi immunologicznej jest zwiększenie aktywności komórek prezentujących antygen (APC, z ang. antigen-presenting cell) niezbędnych do aktywacji  limfocytów T. Przykładem jest zastosowanie czynnika wzrostu FLT3L (z ang. FMS-like tyrosine kinase 3 ligand), który jest sygnałem do namnożenia oraz wzmocnienia funkcji komórek dendrytycznych należących do APC. Obecnie ta cząsteczka jest testowana w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca oraz u pacjentów z nowotworem trzustki.

Do znanych klasycznych strategii zwiększających odpowiedź na immunoterapię, oprócz chemio- czy radioterapii, należą również małocząsteczkowe inhibitory. Mają one na celu ograniczenie wzrostu nowotworu i zmniejszenie przeżywalności komórek rakowych poprzez inhibicję kluczowych białek w szlakach sygnałowych. Warte uwagi są mutacja w genie BRAF oraz enzymy MEK należące do kinaz aktywowanych mitogenem (MAPK, z ang. mitogen-activated protein kinases) występujące jednocześnie lub w kombinacjach w różnych nowotworach. Te elementy wpływają na  remodelowanie mikrośrodowiska, zmniejszając immunosupresję. Jak widać, na przestrzeni ostatnich lat wiele się dokonało w zwalczaniu nowotworów. Dalszy rozwój pozwoli na szeroki dostęp do spersonalizowanego, skutecznego leczenia.

Źródła

1. Zabransky DJ et al. Strategies for Heating Up Cold Tumors to Boost Immunotherapies, Annual Review of Cancer Biology,2023, vol.7:149-170.

2. https://blog.dana-farber.org/insight/2018/06/enhancing-immunotherapy-race-make-cold-tumors-hot/

Fot. https://www.pexels.com/uk-ua/photo/7723580/

KOMENTARZE
news

<Luty 2024>

pnwtśrczptsbnd
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
1
2
3
Newsletter