Do grupy o niskiej odpowiedzi na leczenie są zaliczane tzw. cold tumors, czyli nowotwory charakteryzujące się niskim stopniem nacieku limfocytów T w guzie, wysokim stopniem immunosupresji, brakiem rozwoju stanu zapalnego. Ich przeciwieństwem są nowotwory typu hot tumors, podatne na immunoterapię. Kluczowa rolę w leczeniu odgrywają limfocyty T. Tę wiedzę użyto do strategii „ogrzania” nowotworów typu cold tumors, co skutkuje większą efektywnością stosowanego leczenia.

Strategie

Dwa główne kierunki stanowią zwiększenie nacieku limfocytów T oraz ich aktywacja, która prowadzi do zniesienia immunosupresji. Działania te obejmują całą sieć interakcji w tkankach, zaczynając od komórek składających się na mikrośrodowisko, aż po komórki układu odpornościowego. Jedną z najbardziej nowoczesnych strategii jest stosowanie szczepionek o działaniu przeciwnowotworowym. Naukowcy z Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie od 2017 r. opisali dwa podejścia oparte o dwa różne rodzaje szczepionek w leczeniu czerniaka o zaawansowanym stadium z następnym dołączeniem pembrolizumabu – inhibitora immunologicznych punktów kontroli (ICI, z ang. immune checkpoint inhibitor).

• W pierwszym badaniu podali szczepionkę zawierającą wirus opryszczki infekujący komórki nowotworowe. W grupie 21 pacjentów u 63% stwierdzono zmniejszenie ogniska nowotworu, a u 33% zaobserwowano całkowitą odpowiedź, nie wykazano skutków ubocznych zastosowanego leczenia. Tak znakomite wyniki osiągnięto poprzez wprowadzenie stanu zapalnego w guzie typu cold tumor na drodze infekcji wirusowej. Wskutek tego w ognisku rakowym zwiększyła się zawartość komórek prezentujących antygen, które spowodowały aktywację limfocytów T pomocniczych oraz cytotoksycznych, zwalczających komórki nowotworowe. 
• W drugim badaniu użyto spersonalizowanej szczepionki NeoVax opartej o peptydy neoatygenowe pochodzące z nowotworów czerniaka pacjentów. W grupie badanej było sześć osób. U czterech pacjentów po 25 miesiącach nie stwierdzono nawrotu, a reszta była leczona pembrolizumabem z uzyskaniem całkowitego ustąpienia choroby. Efekt jest tłumaczony przez aktywację odpowiedzi immunologicznej na drodze rozpoznania neoantygenów na komórkach nowotworowych przez limfocyty T oraz ich niszczenia.

Inną metodą jest zniesienie immunosupresji cold tumors. Można tego dokonać na kilka sposobów.

• Pierwszym jest celowanie w makrofagi rezydujące w mikrośrodowisku guza (TAM, z ang. tumor associated macrophages), np. do odwrócenia fenotypu makrogafów wspomagających nowotwór używa się inhibitorów CSF1R (z ang. colony stimulating factor 1 receptor). Takim lekiem jest peksidartinib, zatwierdzony przez FDA (z ang. Food and Drug Administration) w monoterapii w leczeniu dorosłych chorych na barwnikowe kosmkowo-guzkowe zapalenie błony maziowej stawów (TGCT, z ang. tenosynovial giant cell tumor).
• Wysoki poziom immunosupresji wykazują limfocyty Treg  (z ang. T regulatory). Specyficznym czynnikiem transkrypcyjnych dla tego rodzajów komórek jest FOXP3 (z ang. forkhead box P3). Poprzez wprowadzenie oligonukleotydów antysensownych skierowanych na wspomniane białko osiągnięto obniżenie poziomu mRNA oraz czynnika transkrypcyjnego w fazie badań przedklinicznych.
• Komórki nowotworowe wywierają pośrednią supresję na mikrośrodowisko. Jedną z uczestniczących w tym szlaku cząsteczek jest TGFβ (z ang. transforming growth factor β). Molekuła wykazuje działanie plejotropowe w czasie rozwoju nowotworu poprzez indukcję limfocytów Treg oraz hamowanie efektorowych limfocytów T. Blokowanie TGFβ ma na celu zwiększyć naciek limfocytów T w guzach typu cold tumor, co skutkuje zwiększonym poziomem odpowiedzi immunologicznej. Do takich inhibitorów TGFβ należą: galunisertib, fresolimumab oraz bintrafusp.

Kolejną strategią modulacji odpowiedzi immunologicznej jest zwiększenie aktywności komórek prezentujących antygen (APC, z ang. antigen-presenting cell) niezbędnych do aktywacji  limfocytów T. Przykładem jest zastosowanie czynnika wzrostu FLT3L (z ang. FMS-like tyrosine kinase 3 ligand), który jest sygnałem do namnożenia oraz wzmocnienia funkcji komórek dendrytycznych należących do APC. Obecnie ta cząsteczka jest testowana w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca oraz u pacjentów z nowotworem trzustki.

Do znanych klasycznych strategii zwiększających odpowiedź na immunoterapię, oprócz chemio- czy radioterapii, należą również małocząsteczkowe inhibitory. Mają one na celu ograniczenie wzrostu nowotworu i zmniejszenie przeżywalności komórek rakowych poprzez inhibicję kluczowych białek w szlakach sygnałowych. Warte uwagi są mutacja w genie BRAF oraz enzymy MEK należące do kinaz aktywowanych mitogenem (MAPK, z ang. mitogen-activated protein kinases) występujące jednocześnie lub w kombinacjach w różnych nowotworach. Te elementy wpływają na  remodelowanie mikrośrodowiska, zmniejszając immunosupresję. Jak widać, na przestrzeni ostatnich lat wiele się dokonało w zwalczaniu nowotworów. Dalszy rozwój pozwoli na szeroki dostęp do spersonalizowanego, skutecznego leczenia.