Białka transportowe odpowiedzialne za lekooporność

Transport ksenobiotyków przez błony biologiczne zachodzi na drodze dyfuzji biernej (na zasadzie wyrównywania stężeń) a także drogą transportu aktywnego (przy użyciu ATP) za pośrednictwem białek przenośnikowych. Większość transporterów błonowych należy albo do nadrodziny białek ABC (ATP-bindingcassette)  albo MF (Major facilitator). Do nadrodziny białek ABC należy dobrze znana glikoproteina P. Jest to białko kodowane przez gen oporności wielolekowej (multidrugresistance – MDR1), mające zdolność aktywnego transportu na zewnątrz komórek. wielu ksenobiotyków, w tym także ważnych klinicznie leków, takich jak: leki przeciwnowotworowe, nasercowe, immunosupresyjne oraz inhibitory proteazy HIV. Glikoproteina P ulega ekspresji między innymi w barierze krew-mózg. Odgrywa znaczącą rolę w dystrybucji leków w organizmie, w transporcie ksenobiotyków do komórek docelowych oraz w regulacji ich metabolizmu wątrobowego Najnowsze badania wykazują udział tego białka w mechanizmie lekooporności padaczki.

Działanie glikoproteiny P może być indukowane bądź hamowane przez niektóre leki, zioła, przyprawy, suplemety diety a także składniki diety– np rifampicyna indukuje Gp-P w nabłonku jelit, co może prowadzić do zwiększenia stężenia digoksyny. Silnym inhibitorem glikoproteiny P jest natomiast werapamil – powoduje zmniejszony wyrzut leków.

Glikoproteina P a lekooporność padaczki

Przy terapii Chorych z epilepsją istotne jest, by lek dostał się do ogniska padadaczkowego. To, w jakim stopniu przejdzie on przez barierę krew-bóz zależy od aktywności krew-mózg w komórkach śródbłonka, neuronach i astrocytach miejsca, w którym powstają wyładowania. Ekspresja glikoproteiny decyduje zatem o skuteczności leczenia – naukowcy wykazali wzmożoną ekspresję Gp-P w komórkach nerwowych u osób z padaczką lekooporną.  Oceniono jednocześnie stężenie leków w ośrodkowym układzie nerwowym, na przykładzie fenytoiny. Wykazano jej niższe stężenie tam, gdzie gen MDR1 ulegał większej ekspresji.

Często trudno jest ocenić przyczynę niepowodzenia terapii i zaistniałe między lekami interakcje – bywa, że dany lek jest substratem zarówno dla glikoproteiny P jak i cytochromu P3A4, jednego z najważniejszych izoenzymów zaangażowanych w metabolizm leków. Gdy jednak uda się stwierdzić przyczynę braku skuteczności, daje to szanse na poprawę stanu zdrowia pacjentów. Potwierdzenie zależności między zwiększoną aktywnością glikoproteiny P a występowaniem lekooporności daje badaczom możliwość poszukiwania nowych dróg leczenia. Nowym celem może stać się glikoproteina P i w niektórych przypadkach zmiana jej aktywności tak, by umożliwić prawidłowe działanie leków.