Antybiotykooporność – skala problemu

Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (z ang. antimicrobial resistance, AMR) jest jednym z wciąż aktualnych wyzwań zdrowotnych. Problem pogłębiają niewłaściwe stosowanie antybiotyków, ograniczona liczba nowych substancji przeciwbakteryjnych oraz rosnąca częstość występowania drobnoustrojów opornych na wiele leków, szczególnie w środowisku szpitalnym. Skala antybiotykooporności może w kolejnych dekadach znacząco wzrosnąć – według analizy obejmującej globalne dane za lata 1990–2021 w samym 2021 r. oporność bakterii na środki przeciwdrobnoustrojowe była związana z ok. 4,71 mln zgonów na świecie, z czego 1,14 mln zgonów przypisano bezpośrednio jej. Prognozy na 2050 r. wskazują, że liczby te mogą osiągnąć odpowiednio 8,22 mln i 1,91 mln rocznie. 

Niepokojące zmiany dotyczą również konkretnych drobnoustrojów i mechanizmów oporności. W latach 1990–2021 liczba zgonów związanych z opornością gronkowca złocistego na metycylinę (MRSA) wzrosła z 261 tys. do 550 tys. W tym samym okresie liczba zgonów związanych z opornością bakterii Gram-ujemnych na karbapenemy zwiększyła się z 619 tys. do 1,03 mln. Jednocześnie obserwowano odmienne trendy w poszczególnych grupach wiekowych – liczba zgonów związanych z antybiotykoopornością wśród dzieci poniżej 5. roku życia zmniejszyła się o ponad 50%, podczas gdy wśród osób w wieku 70 lat i starszych wzrosła o ponad 80%. 

Jak bakteriofagi niszczą bakterie?

Coraz większe zainteresowanie budzą metody, które mogłyby uzupełnić działanie antybiotyków lub pomóc w leczeniu zakażeń opornych na standardową farmakoterapię, a jedną z nich jest terapia fagowa, której podstawą są bakteriofagi – wirusy zdolne do zakażania i niszczenia komórek bakteryjnych. Pierwsze obserwacje dotyczące bakteriofagów pochodzą z początku XX w. Frederick Twort opisał je w 1915 r., a Felix d’Hérelle rozwijał badania nad ich właściwościami. Fagi wykorzystywano m.in. w leczeniu czerwonki bakteryjnej. Z kolei po odkryciu i upowszechnieniu antybiotyków w latach 40. XX w. zainteresowanie terapią fagową w krajach zachodnich osłabło, choć metoda ta była nadal stosowana w części Europy Wschodniej. Dziś powraca jako potencjalne narzędzie walki z trudnymi do leczenia zakażeniami, w tym wywoływanymi przez bakterie wielolekooporne.

Bakteriofagi są wirusami, które zakażają bakterie i namnażają się w ich komórkach. Ich materiał genetyczny – DNA lub RNA – jest zamknięty w białkowej otoczce. Fagi rozpoznają gospodarzy dzięki określonym receptorom znajdującym się na powierzchni bakterii – swoitość ta jest stanowi jedną z najważniejszych cech terapii fagowej. Bakteriofagi charakteryzują się swoistością względem gospodarza, a zakres ich działania zależy od konkretnego faga. Wiele z nich zakaża określone szczepy bakterii, co umożliwia ukierunkowanie terapii na drobnoustrój odpowiedzialny za zakażenie, przy potencjalnie mniejszym wpływie na pozostałą mikrobiotę (w przeciwieństwie do antybiotyków o szerokim spektrum działania).

Istotne znaczenie ma cykl rozwojowy faga. w cyklu litycznym wirus namnaża się w komórce bakteryjnej, a następnie doprowadza do jej rozpadu, uwalniając kolejne cząstki wirusa. Z kolei podczas cyklu lizogenicznego materiał genetyczny faga może integrować się z genomem gospodarza i przejść do cyklu litycznego. W zastosowaniach terapeutycznych szczególne znaczenie mają fagi wirulentne, zdolne do bezpośredniego niszczenia bakterii. Niektóre bakteriofagi i enzymy pochodzenia fagowego mogą też wspomagać rozkład biofilmu, czyli struktury, która chroni bakterie przed działaniem antybiotyków i komórek układu odpornościowego. Sama zdolność faga do niszczenia bakterii nie gwarantuje jednak powodzenia leczenia, ponieważ na skuteczność terapii wpływa m.in. podatność danego szczepu na zakażenie fagiem, miejsce infekcji, sposób podania preparatu, dawka oraz odpowiedź immunologiczna pacjenta.

Rodzaje terapii fagowej

Terapia fagowa może przyjmować różne formy, dostosowane do charakterystyki zakażenia i drobnoustroju. Monoterapia fagowa wykorzystuje pojedynczy bakteriofag. Jej zaletą jest precyzyjne ukierunkowanie działania, ale wąski zakres gospodarzy ogranicza zastosowanie tej metody. Bakterie mogą również rozwinąć oporność na konkretny fag. Ponadto układ odpornościowy może go neutralizować. Inną formą są koktajle fagowe, czyli preparaty zawierające kilka bakteriofagów – mogą one oddziaływać na różne szczepy bakterii lub wykorzystywać rożne receptory, co pomaga poszerzyć zakres działania i ograniczyć ryzyko rozwoju oporności. Kolejnym podejściem jest łączenie fagów z antybiotykami – w niektórych badaniach zaobserwowano synergiczne działanie obu metod: skuteczniejsze eliminowanie bakterii, zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego wybranych antybiotyków, a także możliwość ponownego uwrażliwienia niektórych drobnoustrojów na leki.

Jednym z ostatnio badanych rozwiązań opisanym w przeglądzie Gallina i współautorów z 2026 r. jest bakteriofag OMKO1, skierowany przeciwko białkom pompy efluksowej u Pseudomonas aeruginosa. W badaniach wykazano, że jego działanie może przywracać wrażliwość bakterii na ceftazydym i cyprofloksacynę, a jednocześnie zakłócać biofilm obecny na urządzeniach medycznych. Badacze rozwijają również fagi modyfikowane genetycznie oraz wykorzystują enzymy pochodzące od bakteriofagów. Wśród nich znajdują się endolizyny i depolimerazy, które mogą wspomagać niszczenie ściany komórkowej bakterii lub rozkład struktur biofilmu. Jednym z badanych rozwiązań są też fagi pozbawione zdolności do lizy, projektowane z myślą o ograniczeniu uwalniania endotoksyn, niemniej dobór preparatu, kolejność i czas podania oraz dawkowanie nadal wymagają dalszych badań.

Terapia fagowa – gdzie może mieć zastosowanie?

Terapia fagowa była stosowana m.in. w zakażeniach układu moczowego wywołanych przez Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa, w tym w przypadkach związanych ze stentami moczowodowymi. W opisanych w przeglądzie przypadkach wykorzystywano różne drogi podania, takie jak bezpośrednie wprowadzenie preparatu do pęcherza moczowego, podanie doustne lub doodbytnicze. Fagi stosowano również w połączeniu z antybiotykami. Autorzy przywołują doniesienia o ustępowaniu objawów i eliminacji drobnoustrojów, także u pacjentów z bardziej złożonymi problemami klinicznymi, w tym po przeszczepieniach narządów. W badaniach in vitro analizowano ponadto cewniki pokryte bakteriofagami, które miały ograniczać kolonizację przez bakterie wywołujące zakażenia układu moczowego.

Obiecujące wyniki zaobserwowano również w przypadku zakażeń dróg oddechowych, szczególnie u osób z mukowiscydozą, u których przewlekłe zakażenia bakteryjne mogą prowadzić do postępującego pogorszenia pracy płuc. W jednym z opisanych przypadków pacjent z mukowiscydozą i postępującą niewydolnością oddechową spowodowaną rozsianym zakażeniem lekoopornym szczepem P. aeruginosa otrzymywał dożylną terapię fagową przez osiem tygodni. Po tym czasie odnotowano znaczną poprawę kliniczną, a pacjent ostatecznie zakwalifikował się do obustronnego przeszczepienia płuc. Publikacja opisuje również zastosowanie długotrwałej terapii fagowej wziewnej i doustnej u dzieci z zakażeniami wywołanymi przez wielolekooporne bakterie z rodzaju Achromobacter. W innych przypadkach wykorzystywano fagi modyfikowane genetycznie w leczeniu przewlekłych zakażeń Mycobacterium abscessus u pacjentów z mukowiscydozą.

W dermatologii terapię fagową stosowano przede wszystkim w przewlekłych zakażeniach skóry i tkanek miękkich. Przypadki obejmowały zakażone rany oparzeniowe, owrzodzenia żylne oraz rany związane z uszkodzeniami popromiennymi. W takich przypadkach najczęściej wykorzystywano preparaty stosowane miejscowo i odnotowano m.in. gojenie ran i eliminację drobnoustrojów, przy niewielkiej liczbie zgłaszanych działań niepożądanych. Wyniki te, choć obiecujące, wymagają dalszej weryfikacji w odpowiednio zaprojektowanych badaniach klinicznych. Jednocześnie nie wszystkie wyniki badań nad terapią fagową były jednoznacznie dobre. Autorzy zwracają uwagę na znaczenie jakości preparatów, właściwego doboru fagów i odpowiednich warunków prowadzenia badań klinicznych.

Terapia fagowa jest rozważana także w ciężkich zakażeniach ogólnoustrojowych, w tym sepsie wywołanej przez bakterie wielolekooporne. W tym obszarze dowody pozostają jednak ograniczone, a wyniki opisanych przypadków są zróżnicowane. Choć u części pacjentów obserwowano poprawę kliniczną i kontrolę zakażenia, odnotowywano również niepowodzenia leczenia i zgony. Szczególną grupą pacjentów są osoby po przeszczepieniu narządów, które ze względu na immunosupresję, częste hospitalizacje i wcześniejszą ekspozycję na antybiotyki są narażone na zakażenia trudnymi do leczenia drobnoustrojami. W tej populacji opisywano zastosowanie fagów w zakażeniach płuc, nawracających zakażeniach układu moczowego, ropniach wewnątrzbrzusznych oraz zakażeniach związanych z urządzeniami medycznymi. Badacze analizują także możliwość wykorzystania terapii fagowej przed przeszczepieniem, aby zmniejszyć ryzyko zakażeń bakteryjnych, oraz po zabiegu, w celu ograniczenia ryzyka nawrotu infekcji.

Jednym z obszarów cieszących się szczególnym zainteresowaniem są zakażenia związane z implantami ortopedycznymi, protezami serca, przeszczepami naczyń, stentami i innymi urządzeniami medycznymi. Główny problem stanowi tutaj biofilm – społeczność bakterii osadzona w ochronnej macierzy zewnątrzkomórkowej. Taka struktura utrudnia penetrację antybiotyków oraz dostęp komórek odpornościowych do drobnoustrojów. W niektórych sytuacjach leczenie wymaga usunięcia zakażonego urządzenia lub długotrwałego stosowania antybiotyków hamujących rozwój infekcji. Bakteriofagi i wytwarzane przez nie enzymy mogą pomagać w niszczeniu bakterii znajdujących się w biofilmie, np. w przypadku zakażeń kości, stawów, elementów stabilizacji kręgosłupa oraz urządzeń kardiologicznych, w których terapia fagowa przynosiła korzystne efekty kliniczne. Istotny w tym kontekście wydaje się moment rozpoczęcia leczenia, ponieważ w przypadku zakażeń urządzeń medycznych wczesne, niedojrzałe biofilmy mogą być bardziej podatne na działanie fagów niż struktury rozwinięte.

Dlaczego bakteriofagi nie są uniwersalnym rozwiązaniem?

Mimo obiecujących wyników terapia fagowa wciąż ma istotne ograniczenia, a jednym z głównych jest swoistość – fag musi być aktywny wobec konkretnego szczepu bakterii, dlatego przed rozpoczęciem leczenia często wykonuje się badania wrażliwości drobnoustroju na wybrane bakteriofagi. Kolejnym problemem jest możliwość rozwinięcia oporności, ponieważ bakterie mogą zmieniać lub tracić receptory rozpoznawane przez fagi, wytwarzać polisacharydy zewnątrzkomórkowe utrudniające przyłączenie wirusa albo wykorzystywać mechanizmy obronne, takie jak systemy CRISPR-Cas. Oporność może pojawić się nawet w ciągu kilku dni, dlatego w spersonalizowanej terapii fagowej istotne jest monitorowanie podatności bakterii w trakcie leczenia. Znaczenie mają też sposób podania, dawkowanie i właściwości farmakokinetyczne fagów. Po podaniu ogólnoustrojowym część cząstek jest wychwytywana i usuwana w wątrobie i śledzionie. Okres utrzymywania się fagów we krwi może się różnić w zależności od ich rodzaju, stężenia, drogi podania i odpowiedzi immunologicznej pacjenta. Nie bez znaczenia pozostają również kwestie bezpieczeństwa, w tym możliwość reakcji immunologicznych, uwalniania endotoksyn oraz przenoszenia materiału genetycznego między bakteriami, które wymagają dalszej oceny, szczególnie u osób z obniżoną odpornością.

Rozwój terapii fagowej utrudniają różnice w przepisach dotyczących jej wytwarzania i stosowania – w zależności od kraju dostęp do preparatów może odbywać się w ramach leczenia eksperymentalnego, programów leczenia wyjątkowego lub przygotowywania leków na indywidualne zamówienie dla konkretnego pacjenta. Ujednolicenie standardów ma znaczenie jednak nie tylko dla bezpieczeństwa pacjentów. Terapia fagowa często bowiem wymaga dopasowania preparatu do konkretnego szczepu bakterii, a skład koktajlu może zmieniać się w odpowiedzi na rozwój oporności. Konieczne jest więc wypracowanie rozwiązań, które jednocześnie zapewnią kontrolę jakości i umożliwią odpowiednie przygotowywanie terapii spersonalizowanych. Potrzebne są więc lepiej zaprojektowane badania, powtarzalne procesy wytwarzania i wspólne standardy jakości. 

Antybiotykooporność i terapia fagowa w Polsce – komentarz mgr farmacji Violetty Bernacik

W praktyce farmaceutycznej problem antybiotykooporności widać przede wszystkim wtedy, gdy pacjenci wracają po kolejne kuracje z powodu nawracających zakażeń, a dotychczas stosowane antybiotyki nie przynoszą oczekiwanej poprawy. Zdarza się również, że pacjenci oczekują antybiotyku przy każdej infekcji, nie zawsze rozumiejąc, że czasem nie ma takich wskazań. Dlatego tak ważna jest edukacja dotycząca racjonalnego stosowania antybiotyków, przestrzegania zaleceń lekarskich i niewykorzystywania pozostałości leków z wcześniejszych terapii. Terapia fagowa jest interesującym kierunkiem, ponieważ daje nadzieje na dodatkową możliwość leczenia zakażeń, w których standardowe antybiotyki zawodzą. Istotne będzie jednak to, jak w przyszłości uda się połączyć indywidualny dobór bakteriofagów, kontrolę jakości preparatów i ich stosowanie razem z antybiotykami. Na razie podstawą pozostaje odpowiedzialna antybiotykoterapia, ale rozwój takich metod może w przyszłości poszerzyć możliwości pomocy pacjentom z trudnymi do leczenia zakażeniami.

W Polsce terapia fagowa jest już stosowana, ale nadal ma charakter eksperymentalny. Ośrodek Terapii Fagowej, działający przy Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu, prowadzi kwalifikację pacjentów, u których standardowe leczenie nie przyniosło wystarczających rezultatów. Istotnym etapem jest sprawdzenie, czy bakterie wyizolowane od pacjenta są wrażliwe na dostępne bakteriofagi, a rozpoczęcie terapii wymaga spełnienia określonych warunków formalnych. Chociaż potencjał tej metody jest badany również w Polsce, jej szersze zastosowanie wymaga dalszych badań klinicznych i rozwoju standardów leczenia.