Badania wykazały, że histamina działa poprzez cztery odrębne podtypy receptora związanego z białkiem G: H1,H2, H3 i H4. Receptor histaminowy H3 został opisany w 1983 roku i scharakteryzowany jako presynaptyczny autoreceptor, który jest pośrednikiem podczas produkcji histaminy. Lokalizacja receptora dominuje w różnych rejonach mózgu głównie w korze mózgowej, hipokampie czy ciele migdałowatym.
Całkowicie nowym podejściem w leczeniu różnych zaburzeń poznawczych w tym ADHD, choroby Alzhaimera oraz schizofrenii okazuje się blokada receptorów H3, gdyż niesie za sobą następstwo w postaci modulacji uwalniania wielu neuroprzekaźników takich jak acetylocholina, noradrenalina czy serotonina co prowadzi do wzrostu ich stężenia.
W badaniach na zwierzętach ustalono, że antagoniści H3 znacznie poprawiają funkcje poznawcze i procesy pamięci.
Uwagę zwraca fakt, że istnieją różnice strukturalne pomiędzy antagonistami H3 działającymi na modelu otyłości gryzoni i antagonistami odpowiedzialnymi za poprawę pamięci i procesów poznawczych.
W toku nowoczesnych badań nad pochodnymi imidazolowymi dowiedziono, że pierścień imidazolu powinien być połączony przy udziale łańcucha zawierającego w swojej strukturze trzy grupy metylenowe (-CH2-). Dowiedziono także wpływu obecności fragmentu hydrofobowego na powinowactwo związku do receptora. Wyniki powyższych badań pozwoliły stworzyć ogólny schemat struktury pochodnych imidazolowych:
IMIDAZOL ---- ŁAŃCUCH A --- GRUPA POLARNA --- FRAGMENT HYDROFOBOWY
W oparciu o tę wiedzę zsyntetyzowano wiele pochodnych - jednym z nich jest tioperamid, znany również jako selektywny antagonista ludzkiego receptora H3. W przypadku podania ogólnego tioperamidu dochodzi do wzrostu zewnątrzkomórkowego poziomu histaminy. Co ciekawe punktem wyjścia w poszukiwaniu innych grup związków była wiedza, iż tioperamid zawiera w swojej strukturze ugrupowanie imidazolopiperydynowe.
Ciproksifan i proxyfan są związkami z mostkiem eterowym, a ich stabilność metaboliczna jest wyższa w porównaniu ze związkami estrowymi. Niestety etery benzylowe okazały się praktycznie nieaktywne in vivo mimo dużej aktywności in vitro.
Poprzez wprowadzenie atomu chloru w pozycję para grupy benzylowej otrzymano clobenpropit – najsilniejszego antagonistę receptora H3. Clobenpropit jest odwrotnym agonistą receptora H3, ale również agonistą receptora H4.
Wiele nowo zsyntetyzowanych związków będących pochodnymi imidazolowymi jest nadal w fazie badań klinicznych.
W przypadku schizofrenii obecne leczenie farmakologiczne jest efektywne w stosunku do symptomów pozytywnych, lecz nie wpływa na deficyty poznawcze oraz jest ograniczone w stosunku do symptomów negatywnych.
Wszelkie metody farmakologiczne stosowane w terapii ADHD wymagają zbierania informacji zwrotnych co do ich skuteczności.
Z uwagi na zależność skuteczności leczenia od dawki leku konieczne jest monitorowanie dokładności przestrzegania zaleceń lekarza na każdej wizycie.
Mateusz Kula
Źródła:
Praca magisterska: „Nowocześni antagoniści receptorów H3 w leczeniu zaburzeń poznawczych” 2011/2012 Koprowski Rafał, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Zakład Syntezy i Technologii Środków Leczniczych.
Ganellin CR, et al.: Synthesis of potent non-imidazole histamine H3 – receptor antagonists. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998; 331, 395-404.
Cowart M, et al.: Medicinal and biological properties of non – imidazole H3 – antagonists. Mini-Rev. Med. Chem., 2002; 4, 979-992.
Stark H, et al.: The histamine H3 receptor and its ligands. Progr. Med. Chem., 2001; 38, 279-308.
Morisset S, et al.: High constitutive activity of the native H3 receptor regulates histamine neurons in the brain. Nature, 2000; 408, 860-864.
en.wikipedia.org/File:Proxyfan.svg/Clobenpropit.svg/Ciproxifan.svg
KOMENTARZE