Pierwsze z przeprowadzonych badań nad mechanizmem działania obestatyny sugerowały, że działa ona za pośrednictwem sierocego receptora 39 sprzężonego z białkiem G (GPR39). Receptor ten zaliczany jest do rodziny receptorów rodopsynopodobnych, w której znaleźć możemy też receptory dla hormonu wzrostu. Jednak doniesienia z ostatnio prowadzonych doświadczeń podważają te wyniki (szczególnie badania przeprowadzone z użyciem znakowanej izotopowo obestatyny). Nokaut genu receptora GPR39 u myszy nie powodował wystąpienia zaburzeń łaknienia ani zmian masy ciała. Badacze sugeruje zatem, że to nie obestatyna, ale jony cynku Zn²⁺ są aktywatorami receptora. Również odkrywcy obestatyny, przyznają, że nie są w stanie powtórzyć wyników swoich badań dotyczących wiązania tego peptydu z receptorem GPR39 (choć utrzymują nadal, że jest ona odpowiedzialna za regulację łaknienia). Najnowsze badania wykazały,żeobestatynamożewiązać się do  glukagono podobnego peptydureceptora-1 (GLP-1R)na T15 HIT iINS-1 b-komórek trzustki.Niezbędne są zatem dalsze badaniamające na celu wyjaśnieniekwestiitych sprzecznychbadańnad receptoremobestatyny.

Obestatyna syntetyzowana w żołądku trafia do krwiobiegu, gdzie wykazuje działanie o charakterze endokrynnym. Jednak stwierdzona obecność komórek zdolnych do syntezy tego peptydu w innych narządach może wskazywać na jego działanie również na drodze auto- i parakrynnej. Potwierdzeniem tej tezy są wyniki badań w których wykazano, że obestatyna pochodzenia poza żołądkowego stanowi istotne źródło tego peptydu krążącego we krwi u osób po przeprowadzonym zabiegu gastrektomii (całkowite lub częściowe usunięcie żołądka). Podobnych obserwacji dokonano badając wpływ obestatyny na wydzielanie hormonu wzrostu (GH) w warunkach in vitro. Stwierdzono w nich, że wydzielanie tego peptydu przez komórki somatotropowe może odbywać się za pomocą autokrynnego lub parakrynnego mechanizmu, który angażuje receptor odpowiedzialny za uwalnianie GH w odpowiedzi na obestatynę na poziomie przysadki.Ponadto obserwowano wzrost uwalniania GH w badanych komórkach po podaniu egzogennej obestatyny do medium hodowlanego. Przeciwnych spostrzeżeń dokonał Feng i inni (2011). W swoich badaniach obserwowali oni  hamujący wpływ działania obestatyny na uwalnianie GH. Dlatego też dokładne poznanie mechanizmu działania obestatyny wymaga dalszych szczegółowych badań.

Fizjologiczne i molekularnebadanianie potwierdziły dotychczasznaczącegowpływuobestatynynaekspresję podstawowychhormonówpodwzgórza, które są zaangażowane wregulacjępoboru pokarmu.Wstrzyknięcie dokomorowetego peptydunie wpływanaekspresjęneuropeptydu Y, proopiomelanokortyna (POMC- polipeptyd prekursorowy, który ulega obróbce potranslacyjnej specyficznie dla określonej tkanki, dając w efekcie aktywne biologicznie hormony peptydowe)iAgRP. Prace dotyczące określenia wpływu obestatyny na uwalnianie hormonów GH, TSH, ACTH i PRL u szczurów wykazały, że dożylne podanie obestatyny nie wpływało na zmianę poziomu powyższych hormonów w osoczu krwi. Również podanie dokomorowe obestatyny nie wpływało na stężenie hormonów przysadkowych w badanym osoczu szczurzej krwi. W badaniach wykazano natomiast udział obestatyny w hamowaniu wydzielania wazopresyny u szczurów.

Wpływ obestatyny na ilość przyjmowanego pokarmu jest niejasny. Dostępne wyniki badań wskazujące zarówno na ujemny wpływ jak i brak jakiegokolwiek jej oddziaływania. Tak duże rozbieżności w uzyskiwanych wynikach można częściowo tłumaczyć różną czystością i stabilnością dostępnego peptydu, jak również bardzo szybką eliminacją obestatyny w organizmie.

Brunetti i inni (2009) w swoim doświadczeniu badali wpływ obestatyny na wydzielanie dopaminy, noradrenaliny i serotoniny z synaptosomów podwzgórza szczura oraz wpływ podania obestatyny na zachowania żywieniowe zwierząt. Obestatyna podawana była bezpośrednio do jądra łukowatego podwzgórza. Badacze zaobserwowali znaczne zmniejszenie dziennego spożycia kalorii i przyrostu masy ciała zwierząt. Ponadto ekspresja genu – prepropeptydu greliny i obestatyny w podwzgórzu nie zmieniła się pod wpływem podania obestatyny. Podawanie obestatyny do synaptosomów podwzgórza powodowało natomiast zależne od dawki hamowanie uwalniania dopaminy, nie wpływało za to na uwalnianie serotoniny i noradrenaliny z tych komórek.  Wspólne podanie greliny i obestatyny powodowało zniesienie tego efektu, dodatkowo obestatyna blokowała efekt grelino zależnego hamowania uwalniania serotoniny przez komórki podwzgórza.

Sugeruję się również udział obestatyny w regulacji procesów rozrodczych. Doświadczenia przeprowadzone na kurczakach wykazały, że podawanie obestatyny zwiększało ekspresję genu greliny w podwzgórzu ptaków, nie miało natomiast wpływu na ekspresje receptora GHS-R1a podwzgórza, oraz poziom greliny i ekspresje receptora GHS-R1a w jajniku. Badania te po raz pierwszy wskazały na możliwość modulacji działania greliny w podwzgórzu przez obestatynę, oraz wskazują na jej zaangażowanie w procesach pośredniczących pomiędzy stanem odżywienia a procesami rozrodczymi.Ponadto badania in vitro wykonane na komórkach ziarnistych świni wykazały, że podanie obestatyny do medium hodowlanego powodowało istotny wzrost koncentracji białek odpowiedzialnych za inicjacje apoptozy w komórkach, oraz stymulowało wydzielanie progesteronu (P₄). Badania wpływu podania obestatyny  na wydzielanie mleka przez krowy wykazały, że nie wpływa ona w żaden sposób na zmianę składu biochemicznego mleka. Stwierdzono jednak, że może ona wpływać na transport cholesterolu w komórkach gruczołu mlecznego.

Od momentu odkrycia obestatyny prowadzono wiele badań mających na celu określenie jej fizjologicznego znaczenia w organizmie. Jednak wiele z uzyskanych w trakcie doświadczeń informacje jest sprzeczna ze sobą i nie odpowiada jednoznacznie na postawione pytania. Bardzo niewiele informacji w literaturze można znaleźć na temat znaczenia obestatyny w poborze pokarmu i wpływie na procesy rozrodcze organizmu. Dlatego też wydaje się niezbędnym kontynuowanie dalszych prac badawczych w tej dziedzinie.

Przeczytaj również:

Znaczenie receptorów PPAR w regulacji procesów rozrodczych

Michał Szlis

1. Brunetti L., Di Nisio C., Recinella L., Orlando G., Ferrante C.,Chiavaroli A., Leone S., Di Michaele P., Shohreh R., Vacca M.; 2010; Obestatin inhibits dopamine release in rat hypothalamus; European Journal of  Pharmacology; 641, 142-147
2. Chabot G.J., Enjalbert A., Pelletier G., Dubois P.M., Morel G.; 1998; Evidence for a direct action of neuropeptide Y in the rat pituarity gland; Neuroendocrinology; 47, 511–517
3. Dun S. L., Brailoiu G. C., Brailouiu E., Yang J., Chang J. K., Dun N. J.; 2006; Distribution and biological activity of obestatin in the rat; Journal of Endocrinology; 191, 481-489
4. Feng D. D., Yang S-K., Loudes C., Simon A., Al-Sarraf T., Culler M., Alvear-Perez R., Llorens-Cortes C., Chen C., Epelbaum J., Gardette R.; 2011; Grelin and obestatin modulate grown hormone –releasing hormone release and synaptic input onto grown hormone-releasing hormone neurons; European Journal of Endocrinology; 34, 732-744
5. Grala T.M., Kay J.K., Walker C.G., Sheahan A.J., Littlejohn M.D., Lucy M.C., Roche J.R.; 2010; Expression analysis of key somatotropic axis  and liporegulatory genes in grelin- and obestatin-infused dairy cows; Domestic Animal Endocrinology; 39, 76-83
6. Gronberg M., Tsolakis A.V., Magnusson L.; 2008; Distribution of obestatin and ghrelin in human tissues: immunoreactive cells in the gastrointestinal tract, pancreas, and mammary glands. J. Histochem. Cytochem.;56, 793-801
7. Guo Z.F., Ren A.J., Zheng X.; 2008; Different responses of circulating ghrelin, obestatin levels to fasting, re-feeding and different food compositions, and their local expressions in rats. Peptides; 29, 1247-1254
8. Huda M.S., Durham B.H., Wong S.P.;2008; Plasma obestatin levels are lower in obese and post-gastrectomy subjects, but do not change in response to a meal. Int. J. Obes. (Lond.); 32, 129-135
9. Jackson V. R., Nothacker H-P., Civelli O.; 2006; GPR39 receptor expression in the mouse brain; Neuro. Report.; 17, 813-816
10. Mészárosová M., Sirotkin A. V., Grossmann R., Darlak K., Valenzuela F.; 2008; The effect of obestatin on porcine ovarian granulosa cells; Animal Reproduction Science; 108, 196-207
11. Nogueiras R., Pfluger P., Tovar S., Arnold M., Mitchell S., Morris A., Perez-Tilve D., Va´zquez M. J., Wiedmer P., Castaneda T. R., DiMarchi R., Tschop M., Schurmann A., Joost H-G., Williams L. M., Langhans W., Dieguez C.; 2007; Effect of obestatine on energy balance and grown hormone secretion in rodents; Endocrinology; 148, 21-26
12. Pazos Y., Álvarez C. J. P., Camińa J. P., Al-Massadi O., Seoane L. M., Casanueva F. F.; 2009; Role of obestatin on growth hormone secretion: An in vitro approach; Biochemical and Biophysical Research Communications; 390, 1377–1381
13. Samson W. K., Yosten G. L. C., Chang J-K., Ferguson A. V., White M. M.; 2008; Obestatin inhibit vasopressin secretion: evidence for physiological action in the control of fluid homeostasis; Journal of Endocrinology; 196, 559-564
14. Sirotkin A. V., Pavlova S., Tena-Sempere M., Grossmann R., Jiménez M. R., Rodriguez J. M. C., Valenzuela F.; 2012; Food restriction, grelin, its antagonist and obestatin control expression of grelin and its receptor in chicken hypothalamus and ovary; Comparative Biochemistry and Physiology
15. SłupeckaM., WolińskiJ., HermanA. P., OchniewiczP., KornackaM. K.; 2012; Biologiczna rola obestatyny w fizjologii i patofizjologii; MEDYCYNA WIEKU ROZWOJOWEGO;
16. Wang J., Chen C., Wang R-Y.; 2008; Influence of short- and long-term treadmill exercises on levels of grelin, obestatin and NPY in plasma in brain extraction of obese rats;  Endocr.; 33, 77-83
17. Tremblay F., Perreault M., Klaman L.D.; 2007; Normal food intake and body weight in mice lacking the G protein-coupled receptor GPR39. Endocrinology; 148, 501-506
18. Yamamoto D., Ikeshita N., Daito R., Herningtyas E.H., Toda K., Takahashi K.; 2007; Neither intravenous nor intracerebroventricular administration of obestatin affects the secretion of GH, PRL, TSH and ACTH in rats; Regul. Pept; 138, 141–144
19. Zhang J. V., Jahr H., Luo C-W., Klein C., Van Kolen K., Ver Donck L., De A., Baart E., Li J., Moechars D., Hsueh A. J. W.; 2008; Obestatin Induction of Early-Response Gene Expression in Gastrointestinal and Adipose Tissues and the Mediatory Role of G Protein-Coupled Receptor, GPR39; Molecular Endocrinology; 22, 1464-1475
20. Zhang J.V., Ren P.G., Avsian-Kretchmer O.; 2005; Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin‘s effects on food intake; Science; 310, 996-999
21. Zhao C.M., Furnes M.W., Stenstrom B.; 2008; Characterization of obestatin- and ghrelin-producing cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rats: an immunohistochemical and electronmicroscopic study. Cell Tissue Res.; 331, 575-587