Firma Retrotope została stworzona w 2006 roku z prywatnych funduszy założycieli: dr Roberta J. Molinari’ego, prof. Charles’a Cantor’a i Mikhail’a S. Shchepinov’a. Przedmiotem badań Retrotope jest ogólnie pojęty proces starzenia i związane z nim schorzenia neurodegeneracyjne, których geneza często związana jest ze stresem oksydacyjnym. Mimo to firma nie posiada laboratoriów, zakładów produkcyjnych ani sprzętu. Jest firmą wirtualną, która opiera się na współpracy z kilkunastoma partnerami naukowymi. Co stanowi o przewadze Retrotope nad innymi firmami farmaceutycznymi i dlaczego ma ona szansę na opracowanie skutecznego leku, podczas gdy inni kandydaci nie przechodzą z powodzeniem badań klinicznych? Lek RT001 znajduje się w obecnie w pierwszej fazie badań klinicznych jako kandydat w leczeniu ataksji Friedreich’a (ang. Friedreichs 
ataxia, FA) i przynosi bardzo obiecujące rezultaty. Ale zacznijmy od początku…
Tlenowe fatum
Tlen jest nam niezbędny do życia. Niestety istnieje także druga strona medalu – jest on jednocześnie przyczyną metabolicznego stresu oksydacyjnego i zniszczeń dokonywanych głównie w mitochondriach. Szacuje się, że aż 5% całkowitej energii ludzkiego organizmu zużywana jest właśnie na nieustanną naprawę zniszczeń wywołanych przez tlen, głównie za sprawą peroksydacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (ang. polyunsaturated fatty acids, PUFAs). Czy jednak PUF’y nie kojarzą nam się raczej z dobrym zdrowiem? Oleje roślinne i słynne kwasy omega obecne w rybach to tylko niektóre przykłady nienasyconych kwasów tłuszczowych, które rzekomo powinniśmy spożywać w jak największych ilościach. Czy zatem PUF’y to nasz sprzymierzeniec czy wróg?
Przyjmuje się, że stosunkowo szybki rozwój ewolucyjny człowieka nastąpił w momencie, gdy nasi przodkowie zaczęli zjadać owoce morza, co ma związek z dobroczynnym wpływem kwasów omega na rozwój mózgu. Paradoksem życia jest jednak to, że przyczyna naszego rozwoju jest jednocześnie przyczyną naszego starzenia i śmierci. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe są bowiem obiektem peroksydacji – rodnikowej reakcji utleniania kwasów tłuszczowych, której produkty prowadzą do zniszczeń lipidów, białek i kwasów nukleinowych.
Dlaczego dotychczasowe próby leczenia chorób neurodegeneracyjnych zawodzą?
Przyczyn jest zapewne wiele, ale głównym problemem jest przede wszystkim powolny rozwój choroby, który nie pozwala na obserwację skutków leczenia w wymaganym czasie. Druga ważna przyczyna to szczelność bariery krew-mózg, której znaczenie w chorobach neurodegeneracyjnych jest oczywiste, lecz która dla wielu potencjalnych leków okazuje się nie do przebycia.
Twórcy Retrotope postanowili podejść do problemu leczenia od nieco innej strony. Tworzenie reaktywnych form tlenu w organizmie jest nieuniknione – może zatem nie należy usuwać pierwotnej przyczyny stresu oksydacyjnego, ale raczej pozbawić go celu? Strategia polega na uniemożliwieniu wolnym rodnikom przeprowadzania procesu peroksydacji PUF. Jak? Bardzo prosto…
Nowy lek na starą chorobę
Ataksja Friedreich’a jest chorobą sierocą o podłożu genetycznym prowadzącą do postępującego zwyrodnienia części układu nerwowego oraz mięśnia sercowego. Przyczyną jest ciężki niedobór frataksyny – mitochondrialnego białka uczestniczącego w metabolizmie żelaza. Przy jego braku dochodzi do akumulacji wolnego żelaza i tworzenia dużej ilości wolnych rodników w klasycznej reakcji Fentona. W efekcie tworzenia wolnych rodników dochodzi do peroksydacji lipidów i niszczenia mitochondriów.
Peroksydacja nienasyconych kwasów tłuszczowych odbywa się w konkretnej pozycji łańcucha – zaczyna się od „oderwania” elektronu z wysoce reaktywnych atomów wodoru zlokalizowanych przy mostku metylenowym sąsiadującym z podwójnym wiązaniem. Nowa strategia zapobiegania i leczenia polega na chemicznej deuteryzacji lipidów – czyli zmiany newralgicznych wodorów na ciężki izotop wodoru – deuter. Strategia jak dotąd okazała się strzałem w dziesiątkę – deuteryzowane lipidy nie ulegają peroksydacji i mogą być wydajnie asymilowane w organizmie, jako związki zastępujące kwasy tłuszczowe przyjmowane w diecie. Badania z użyciem zwierząt wykazały wydajną wymianę „normalnych” kwasów tłuszczowych w mózgu, wątrobie i siatkówce nie wykazując przy tym żadnego efektu toksycznego ani zmian zachowania.
Lek RT001 to właśnie deuteryzowana forma kwasu linolowego – kwas 11,11-dideuterolinolowy. Wykazano, że już niewielka ilość, czyli 20%-owy udział leku w ogólnej puli kwasu linolowego skutecznie zapobiega peroksydacji lipidów błon komórkowych. RT001 znajduje się obecnie w I i II fazie badań klinicznych. Badania te mają służyć ocenie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki RT001 u pacjentów chorujących na ataksję Friedreich’a. Obecnie trwa rekrutacja uczestników badania. Deuterowane PUF’y mogą w przyszłości znaleźć zastosowanie także w innych typach schorzeń, takich jak choroba Parkinsona, Alzheimera czy retinopatia cukrzycowa.
Ref. Hill S. et al. 2012
O ostatnich osiągnięciach Retrotope mogliśmy usłyszeć podczas konferencji Biotech Solutions for Health and Environment: MOBI4Health Conference & New IFB Building Opening, która odbyła się w dniach 12-15 kwietnia 2016 w Gdańsku. O genezie i skutecznym sposobie walki ze stresem oksydacyjnym opowiadał prof. Charles Cantor – wybitny biolog molekularny, wynalazca i stały bywalec wydarzeń związanych w projektem MOBI4Health.
Fotorelacja z konferencji i ceremonii otwarcia nowego budynku Instutu Biotechnologii dostępna jest w linkach poniżej:
KOMENTARZE