Biotechnologia.pl: Jak można w skrócie zdefiniować leki biologiczne? Czym różnią się od leków chemicznych?

Dr n. farm. Leszek Borkowski: Zacznijmy może od definicji samego leku. Lek czyli produkt leczniczy, to substancja bądź mieszanina substancji przedstawianych jako posiadające właściwości zapobiegania lub leczenia chorób występujących u ludzi, czy też zwierząt. Leki podawane są w celu postawienia diagnozy lub w celu przywrócenia, poprawienia bądź modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu poprzez działanie farmakologiczne, immunologiczne, jak i metaboliczne.W lekach substancję leczniczą stanowi substancja czynnai jest ona głównym składnikiem, decydującym o właściwościach leku wpływających na jego zastosowanie.

W przypadku leków biologicznych chyba najlepiej będzie przytoczyć definicję zawartą w Załączniku 1 do Dyrektywy 2001/83/EC Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej, który mówi po prostu, „że produkt biologiczny, to produkt,którego substancją czynną jest substancja biologiczna”. Z kolei substancja biologiczna to nic innego jak substancja produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego.

Do powszechnie stosowanych obecnie leków biologicznych zaliczamy białka rekombinowane, przeciwciała monoklonalne chimeryczne i humanizowane, czy też białka fuzyjne.

Jeżeli chodzi zaś o porównanie leku biologicznego z lekiem chemicznym to trochę jakby porównywać hulajnogę z dzieciństwa do promu kosmicznego. Z resztą tak właśnie odpowiadam studentom gdy pytają mnie o różnice między lekami biologicznymi, a chemicznymi. W leczeniu lekami biologicznymi, znacznie bardziej niż lekami tzw. chemicznymi o stosunkowo prostych cząsteczkach, eksponowany jest problem biomarkerów predykcyjnych. Dążymy bowiem do tego, aby każdy nowy lek biologiczny miał odpowiednio dobrany biomarker predykcyjny.Niestety w praktyce nie jest to takie proste,ponieważ nawet jeżeli znamy białko, pełniące rolę biomarkera to nie zawsze potrafimy taki biomarker oznaczyć jakościowo i ilościowo, w sposób nadający się do powszechnej diagnostyki laboratoryjnej. Efekty wielu terapiiwarunkują bowiem czynniki genetyczne.Czynnikami predykcyjnymi na przykład dla nowotworów piersi są: receptor estrogenowy ER, receptor progesteronowy-PGR, receptor- HER 2 oraz receptor- Ki-67.

Jakie są różnice pomiędzy lekiem referencyjnym, a lekiem biopodobnym?

Lek referencyjny to produkt leczniczy dopuszczony do obrotu na podstawie pełnej dokumentacji. W przypadku kilku leków o tej samej substancji czynnej dawce i postaci za referencyjny uznajemy ten, który jako pierwszy został dopuszczony do obrotu.Biopodobny produkt leczniczy - inaczej Biosimilar, powstał w EMA dla rozróżnienia leków biologicznych otrzymanych po wygaśnięciu patentów na leki referencyjne. Aby ułatwić opis i rozdział leków biologicznych i biopodobnych wprowadzono specjalne terminy jak porównywalność (comparability) - termin używany w odniesieniu do oryginalnych leków biologicznych wytwarzanych w tym samym zwalidowanym procesie technologicznym w celu np. porównania serii produktu u tego samego wytwórcy, oraz podobieństwo (similarity) - termin używany w odniesieniu do leków biopodobnych wyprodukowanych u różnych wytwórców.

W przypadku leków niskocząsteczkowych typu insulina można mówić o biopodobieństwie natomiast jednak jeżeli wchodzimy w obszar przeciwciał monoklonalnych to może okazać się, że są to już zupełnie inne związki.

Najbardziej istotne i podstawowe różnice pomiędzy lekami referencyjnymi, a biopodobnymi to są:skład, skuteczność czyli siła działania, bezpieczeństwo stosowania, a co za tym idzie różne efekty uboczne, różna immunogenność pierwotna i wtórna, oraz różne metody otrzymywania w rzeczywistości dające różne produkty.

W zasadzie każdy producent posiada inną linię komórkową do produkcji leku biopodobnego,a z racji unikatowości wektora stosowane nośniki także są zróżnicowane. Charakterystyka wprowadzania DNA do komórek wytwarzających białko jest swoista i niepowtarzalna.Inne są także metody ograniczania ilości komórek zmutowanych. Należy bowiem pamiętać, iż zmutowane komórki wytwarzają białka nie spełniające kryteriów stosowania ich w lecznictwie. Ogólnie rzecz biorąc produkty białkowe wytwarzanie w żywych komórkach zawierają w swej strukturze bardzo dużo miejsc wykazujących ogromne zróżnicowanie. Niektóre z nich wynikają z innej sekwencji aminokwasów, niektóre z niepowtarzalnej produkcyjnej linii komórkowej, a jeszcze inne zcharakterystyki procesu wytwarzania i receptury. Modyfikacje potranslacyjne takie jak glikozylacja, fosforylacja, sulfatacja, dezamidacja, utlenianie, czy hydroliza proteolityczna to zaledwie kilka z szeregu modyfikacji odróżniających lek referencyjny od biopodobnego.

Leki biopodobne od leków referencyjnych mogą różnić się parametrami farmakokinetycznymi. W zależności od stosowanych do produkcji danego białka komórek gospodarza zmienia się zawartość niektórych cukrów. Na przykład białka syntetyzowane w komórkach drożdży zawierają dużą ilość mannozy, która powoduje szybką eliminację białka z układu krążenia przez co skraca się okres półtrwania.

W przypadku leków biopodobnych nie możemy mówić o tzw. wiernej kopii leków biologicznych referencyjnych, która ma miejsce przy chemicznych lekach generycznych.

Leki biologiczne nie mają swoich generyków. Uniemożliwiają to różne parametry produkcji, różne komórki macierzyste i różne komórki robocze, które dają różne produkty.

To tak jak z przepisem na flaki – każda gospodyni zrobi trochę inaczej i będą smakować inaczej. Jednym bardziej, a innym mniej, a jeszcze innym zaszkodzą.

Na ile obecnie dostępne metody analityczne pozwalają potwierdzić biopodobieństwo leków biopodobnych?

Dzięki zdobyczom biotechnologii istnieją dziś leki biologiczne. Ta nowa klasa produktów leczniczych siłą rzeczy wymusiła stosowanie wyrafinowanych technik analitycznych. Niestety, pomimo wzrastającego zaawansowania technologicznego, stosowane techniki analityczne nie wystarczają dla ustalenia jednoznacznych struktur chemicznych leków biolgicznych. Nie pozwalają potwierdzić biopodobieństwa. Metody analityczne są niedoskonałe i nie nadążają za syntezą. Pozwalają jedynie na stwierdzenie obecności pewnych fragmentów nie mówiąc nic o budowie całości. Można to porównać do naszej aktualnej wiedzy o odległych galaktykach.

Obecnie biopodobieństwo potwierdzamy w eksperymentach na ludziach, podając im leki i patrząc co się dzieje. Oczywiście nie jest to eksperyment idioty, tylko praca naukowa przy niskim poziomie wiedzy odnośnie stosowanych cząsteczek.

Mimo tego wszystkiego stosujemy leki biopodobne i biologiczne referencyjne bo nie mamy nic lepszego do zaoferowania chorym.

Pomimo postępu w dziedzinach technik analitycznych nie jesteśmy w stanie odtworzyć pełnej struktury leku biologicznego. Potrafimy oznaczyć miejsce newralgiczne dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii, ale nie w 100%. Dlatego w mojej opinii wydaje się, że stosowanie leków dłużej działających na rynku jest lepsze od chwytania się za niesprawdzone nowości.

Czy różnice w procesie produkcji mogą mieć wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo leku biopodobnego.

Oczywiście tak, ponieważ na końcu będzie inny produkt finalny.

Czy znane są działania niepożądane bliskie i odległe leków biopodobnych?

Jeżeli lek jest na rynku krótko i zastosowano ekstrapolacje wskazań to wiedza odnośnie jego skuteczności, bezpieczeństwa, bliskich i odległych działań niepożądanych będzie znana za kilkanaście lat pod warunkiem,że liczba eksperymentów na chorych ulegnie drastycznemu zwiększeniu. Poza tym zamienianie czyli substytucja nie identycznych produktów biologicznych u pacjenta stwarza potencjalne zagrożenie dla jego bezpieczeństwa.

Jak wygląda problem immunogenności tych leków?

Immunogenność leku biologicznego musi być badana na ludziach, ponieważ dane z badań nazwierzętach nie dają możliwości przewidzenia odpowiedzi immunologicznej u ludzi.To zjawisko może obejmować wczesne reakcje jak i reakcje późne, oraz trwaćprzez dłuższy okres po zaprzestaniu podawania leku biologicznego. Niestety żadneobecnie wykorzystywane metody nie pozwalają na skuteczne przewidywanie reakcjiimmunologicznych przy podaniu leku biologicznego. Dlatego lepiej jest podać z grupy leków biologicznych, lek, który jest najstarszy i jest najdłużej na rynku bo o jego ewentualnejpóźnej immunogenności wiemy najwięcej. Nie jesteśmy w stanie wykonać badań immunogenności na zwierzętach i dokonać stosownej ekstrapolacji wyników.Musimy opierać się na zbieraniu wiedzy o działaniach niepożądanych.

Czy istnieją specyficzne wytyczne odnośnie opieki nad pacjentami, którzy zostali poddani terapii za pomocą leków biopodobnych?

Nie, ponieważ każdy pacjent przyjmujący jakikolwiek lek winien być obserwowany przez pracowników medycznych, opiekunów, osoby nadzorujące pod kątem wystąpienia możliwych działań niepożądanych, które mogą być także następstwem anomalii szlaków metabolicznych organizmu.

Wyznaczenie wytycznych odnośnie leków biologicznych ma miejsce gdy organy kompetentne wymieniają leki biopodobne pojawiające się na rynkach narodowych z adnotacją o wzmożonym ich nadzorze Pharamcovigillance.

Jak automatyczna substytucja może wpływać na zdrowie pacjentów i kto powinien o niej decydować?

Substytucja automatyczna jest dobra w automatycznej skrzyni biegów, a nie przy leczeniu ludzi i zwierząt. Jak już wspomniałem substytucja nieidentycznych produktów biologicznych może stwarzać zagrożenie dla pacjenta.

Nie ma badań określających, że dwa produkty mogą być wielokrotnie zamieniane w obie strony. Taką odpowiedz otrzymujemy wyłącznie w stosunku do grupy pacjentów zrekrutowanych do konkretnego badania klinicznego. Rozszerzające ekstrapolowanie zamienności na całą populację pacjentów może być obarczone dużym błędem.

Zamienność leków musi się opierać na zachowaniu równoważności: farmaceutycznej –gdzie dawka substancji leczniczej jest identyczna w tej samej postaci leku; terapeutycznej – gdzie mówimy o tej samej skuteczności i tym samym bezpieczeństwie działania i biologicznej – w przypadku której dostępność biologiczna jest podobna nawet przy braku istotnych różnic w parametrach farmakologicznych. Dostępność biologiczna jest definiowana jako procent dawki leku w krążeniu ogólnym po podaniu pozanaczyniowym. Istotne jest, aby lek, po pokonaniu bariery miejsca podania dostał się do krwi i z nią dotarł do narządu docelowego. Zmiany porejestracyjne, np. dotyczące modyfikacji substancji pomocniczych mogą rzutować na właściwości fizykochemiczne leku, a co za tym idzie na zmiany parametrów farmakokinetycznych.

Druki informacyjne produktów biopodobnych powinny wyraźnie wskazywać, które kliniczne dane o bezpieczeństwie i skuteczności uzyskano dla produktu leczniczego, a które zostały wpisane poprzez tzw. ekstrapolację np. wskazań lub przeciwwskazań. Wprowadzanie produktów biopodobnych do obrotu nie może oznaczać, że dopuszczalną praktyką jest automatyczne zastępowanie produktów referencyjnych bez zgody wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia.

Obecnie substytucja jest synonimem substytucji ekonomicznej, gdzie wmawia się pacjentowi, że jak kupi sobie tańszy lek to wyjdzie na tym świetnie bo mniej zapłaci.Nikt nie mówi pacjentowi jak wyjdzie na tym jego organizm. Substytucja w zakresie leków biologicznych winna być zakazana, ponieważ jedyną osobą mogącą zmienić terapie jest lekarz prowadzący i obserwujący swego pacjenta.Wszelkie naciski administracyjne uznać należy za nieodpowiedzialne.

W krajach o większej empatii ministra zdrowia do swych pacjentów publikuje się negatywne listy substytucji, wymieniając leki oraz schorzenia gdzie substytucja jest wykluczona. Na tych listach są też leki biologiczne.

Czy powinna być możliwa ekstrapolacja wskazań?

Tak, ale w przypadku cząsteczek leków o zdefiniowanej budowie i stopniu czystości.Ewentualniew przypadku ćwiczeń studenckich na myszach.

Dane na temat jednego produktu biologicznego w odniesieniu do jakości, skuteczności ibezpieczeństwa nie mogą być przeniesione na produkt wytworzony przez innego producentaz wykorzystaniem zupełnie innego procesu produkcyjnego bez udowodnienia podobieństwapod względem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności.

O ile leki biopodobne będą tańsze i dlaczego ?

Teoretycznie powinny być znacznie tańsze bo do ich wytwarzania, dopuszczenia do obrotu oraz promocji potrzebne są znacząco niższe nakłady finansowe, niż w przypadku referencyjnych leków biologicznych.

Zdarza się jednak, że ceny leków biopodobnych w różnych krajach różnią się znacznie i porównywanie krzyżowe cen pokazuje, że lek biopodobny w Niemczech jest droższy od referencyjnego leku biologicznego w Polsce.

Jak powinien wyglądać w Polsce proces rejestracji leków biopodobnych?

Eksperci uznali, że z uwagi na specyfikę i niezwykle skomplikowaną strukturę leków biologicznych dopuszczenie do obrotu musi opierać się na ściśle określonych i restrykcyjnych badaniach. Dlatego na mocy Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej Nr 726/2004/ dla leków biologicznych EMA prowadzi specjalny tryb rejestracji. Testowany jest nie tylko lek, ale także proces jego wytwarzania, co z resztą jest określone w wytycznych CHMP EMA, podobnie jak wszelkie inne rygory dopuszczenia do obrotu.

Należy jednak pamiętać, że leki biopodobne nie są rejestrowane w Polsce w procedurach narodowych, ajedynie centralnie w EMA w Londynie.

Komisja Europejska dąży do ułatwienia procesu rejestracji leków biopodobnych przez EMA. Jak Pan się do tego ustosunkuje?

Organ kompetentny jakim jest EMA czy inna Agencja lub Urząd Rejestracji starają się stwierdzić czy lek może być dopuszczony do obrotu bo jest bezpieczny, skuteczny i dobrej jakości.Komisja Europejska zatwierdzająca formalnie wnioski rejestracyjne EMA niczego nie ułatwia jedynie stosuje te wytyczne, które na końcu zabezpieczą pacjenta.

Nie ma 100% badań przed rejestracją leku, ponieważ badania kliniczne odnoszą się do najwyżej kilku tysięcy wyselekcjonowanych pacjentów, a później lek może być przyjmowany przez setki milionów pacjentów mających schorzenia główne identyczne jak ci z badań klinicznych, ale także inne współistniejące, które wpływają na profil bezpieczeństwa leku.

Dlatego Komisja Europejska powiedziała mniej więcej „robimy w miarę szybko rejestrację, ale natychmiast prowadzimy wnikliwą obserwację nowego leku, wraz z analizą zgłaszanych działań niepożądanych. Obserwujemy także skuteczność leku.”  Warto tu zajrzeć do Dyrektywy z grudnia 2010 roku.

Pozornie może wydawać się, że Komisja Europejska ułatwia, ale tak naprawdę jest odwrotnie. Przyspiesza się jedynie badania kliniczne porejestracyjne na dużo większej liczbie pacjentów.Dlatego też lekarze czekają z ordynacją biopodobnych leków, aż utwierdzą się w ich skuteczności i bezpieczeństwie.

Czy w razie potrzeby Pan jako farmaceuta podałby członkom swojej rodziny lek referencyjny czy biopodobny?

Jestem zwolennikiem leków przebadanych i obecnych dłuższy czas na rynku. Rozmawiałem kiedyś z jednym z szefów Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków FDA. Dowiedziałem się, że w ostatnich latach statystyki pokazują, iż im szybciej lek przechodzi procedury rejestracyjne i trafia do obrotu, tym szybciej z rynku zostaje zdjęty.

Jestem przeciwnikiem nowości w medycynie bez bardzo dobrze ugruntowanego badania bezpieczeństwa stosowania leku. Wszystko wymaga czasu.

Dziękuję za rozmowę

Rozmawiał Tomasz Sznerch

Portal Biotechnologia.pl dziękuje serdecznie Panu dr. Leszkowi Borkowskiemu za udzielenie wywiadu

Portal Biotechnologia.pl dziękuje Pani Małgorzacie Ciok za pomoc w realizacji wywiadu.