Fot. Marek Wagner, źródło: archiwum prywatne 

Rak i robaki pasożytnicze (tzw. helminty) korzystają z podobnych strategii – potrafią penetrować tkanki, uciszyć aktywność układu odpornościowego, przebudować swoje otoczenie i utrzymywać się w organizmie latami. Zrozumienie tych zbieżności może podpowiedzieć nowe sposoby leczenia nowotworów, w tym wyjaśnić, dlaczego tzw. odporność typu 2, zwykle kojarzona z obroną przed pasożytami, może mieć działanie przeciwnowotworowe?

Wspólne „triki” przetrwania

Jednym z mechanizmów łączących komórki nowotworowe i pasożyty jest penetracja tkanek. Larwy wielu helmintów wydzielają enzymy, które „rozpuszczają” elementy tkanek i ułatwiają im migrację. Komórki nowotworowe robią podobnie – uruchamiają zestaw metaloproteaz. Następnie, wytwarzając wypustki inwazyjne, przeciskają się przez macierz międzykomórkową. Co więcej, zarówno larwy, jak i przerzutujące komórki nowotworowe są bardziej elastyczne od zdrowych komórek, co pomaga im w przemieszczaniu. Przemieszczanie ułatwia też stymulacja tworzenia nowych naczyń krwionośnych, a w przypadku nowotworów – także limfatycznych.

Jak uciszają odporność?

Helminty stymulują rekrutację limfocytów T regulatorowych (Treg), które tworzą środowisko immunosupresyjne. Potrafią też zrzucać antygeny z powierzchni, by „zmylić” przeciwnika albo naśladować cząsteczki gospodarza (tzw. mimikra), dzięki czemu organizm „przymyka oko” na ich obecność. Komórki nowotworowe zachowują się pod tym względem podobnie – rekrutują komórki Treg, tną i zrzucają cząsteczki rozpoznawane m.in. przez komórki NK, a czasem wręcz „znikają z radarów” układu odpornościowego dzięki modyfikacji prezentacji antygenów. Wspólnym mianownikiem jest lokalna „cisza immunologiczna”.

Szczególnie ciekawy jest wątek interleukiny 33 (IL-33) – alarmowego sygnału uwalnianego z uszkodzonych nabłonków i głównego aktywatora wrodzonych komórek limfoidalnych grupy 2 (z ang. group2 innate lymphoid cells, ILC2). U pasożytów opisano białka, które blokują uwalnianie IL-33, by nie uruchamiać silnej odpowiedzi immunologicznej. Z kolei w nowotworach obserwuje się czasem obniżenie ekspresji IL-33 wraz ze wzrostem złośliwości, co może sprzyjać ucieczce przed odpowiedzią układu immunologcznego, choć uzależnione jest to od typu guza.

Dlaczego odporność typu 2 może hamować nowotwory?

Odporność typu 2 (z udziałem komórek ILC2 i limfocytów Th2) to zwykle narzędzie używane w odpowiedzi przeciw pasożytom. Odporność typu 2 stymuluje produkcję śluzu, skurcze mięśni jelita i – co ważne – eozynofilię. Eozynofile to granulocyty, które potrafią uszkadzać pasożyty cytotoksycznymi białkami. Co ważne, te same komórki mogą szkodzić komórkom nowotworowym – obserwuje się ich działanie cytotoksyczne w badaniach przedklinicznych, w których brak eozynofili wiąże się z szybszym wzrostem guza. To jedna z dróg, która może tłumaczyć przeciwnowotworowy wymiar odporności typu 2.

Co ta perspektywa daje terapiom?

Jednym ze sposobów wykorzystania podobieństwa między komórkami nowotworowymi a pasożytami jest repozycjonowanie (z ang. drug repurposing) leków przeciwpasożytniczych. Część z nich (np. benzimidazole, jak mebendazol) wykazuje w badaniach przedklinicznych działania antyproliferacyjne, antyangiogenne i antyinwazyjne – to realni kandydaci do dalszych badań klinicznych.

Na koniec – podobieństwo, nie tożsamość

Helmint to obcy organizm, a nowotwór to tkanka gospodarza, która wymknęła się spod kontroli. Mówimy o zbieżności strategii, nie identyczności. Właśnie ta zbieżność jest cenna, ponieważ pozwala przenieść lekcje z parazytologii do onkologii – od mechanizmów ucieczki przed odpornością po gotowe cząsteczki, które można wykorzystać jako cele dla nowych terapii. Wniosek autorów jest prosty i inspirujący – spoglądając na chorobę nowotworową jak na chorobę pasożytniczą, otwieramy nowe ścieżki działania, tzn. gdzie i w jaki sposób zaatakować nowotwór oraz jak uzbroić odporność typu 2, by stała się naszym sprzymierzeńcem w terapii.

Na zakończenie warto dodać, że obecnie w Sieci Badawczej Łukasiewicz – PORT Polski Ośrodek Rozwoju Technologii we Wrocławiu prowadzone są badania ukierunkowane na zrozumienie mechanizmów przeciwnowotworowej aktywności komórek ILC2 oraz szerszej roli odporności typu 2 w nowotworach. Prace te, finansowane przez Narodowe Centrum Nauki (NCN), realizowane są w Grupie Badawczej Odporności Wrodzonej kierowanej przez dr. hab. Marka Wagnera.