Badania zespołu prowadzonego przez dr Winiarską koncentrują się na poszukiwaniu mechanizmów związanych z przeciwnowotworowym działaniem przeciwciał rozpoznających cząsteczkę CD20. To białko ulokowane jest na powierzchni limfocytów B – zarówno prawidłowych jak i tych zmienionych nowotworowo. Jest ono celem w terapii leczenia niektórych nowotworów (na przykład przewlekłej białaczki limfatycznej) z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych.
Biotechnologia.pl: Jak Pani trafiła do zespołu badawczego na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym?
dr Magdalena Winiarska: Trafiłam do zespołu dzięki koledze ze studiów, który zdecydował się na wykonywanie swojej pracy magisterskiej w Zakładzie Immunologii WUM i bardzo mu się tu spodobało. To miejsce jest unikalne i marzyłam o tym, aby tutaj pracować. Nie było to wcale takim prostym zadaniem jak mogłoby się z pozoru wydawać. Kosztowało mnie to wiele trudnych decyzji i borykania się z różnymi wątpliwościami, ale w końcu udało mi się osiągnąć cel. To jest dość długa historia; zaczynałam studia doktoranckie w Instytucie Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego, jednak w pewnym momencie zdecydowałam się przenieść do Zakładu Immunologii. Wiązało się to z pewnymi trudnościami, był taki moment, że pracowałam na zasadzie wolontariatu, za symboliczne wynagrodzenie z grantów. W tym czasie, żeby się utrzymać dodatkowo zatrudniłam się w aptece, gdzie spędzałam popołudnia.
W ramach projektu BASTION została Pani liderem jednego z zespołów. Jakie badania są przez ten zespół prowadzone?
Zajmujemy się głównie zagadnieniami dotyczącymi hematologii eksperymentalnej, a precyzyjniej - przede wszystkim przeciwciałami rozpoznającymi antygenCD20. Interesuje nas ta cząsteczka, jak i sposób regulacji jej ilości w komórkach nowotworowych. Ciekawi nas, jak ta regulacja może się przełożyć na skuteczność przeciwciał anty-CD20 w praktyce, a także czy można znaleźć substancje, które by zwiększały ilość tego antygenu przyczyniając się do poprawy efektów leczenia. Nasze wyniki wskazują, że niektóre leki nie powinny być stosowane w połączeniu z tymi przeciwciałami, ponieważ zmniejszają ilość antygenu na powierzchni komórek nowotworowych i w ten sposób osłabiają ich skuteczność.
Dlaczego cząsteczka CD20 w limfocytach jest tak ważna?
To jest pytanie, na które nie umiem odpowiedzieć i chyba nikt nie potrafi, dlatego że jej funkcja biologiczna jest nieznana, nie jest znany też żaden jej biologiczny ligand. Nie jest dokładnie opisana jej biologiczna rola, ani to czy ma wpływ na funkcjonowanie limfocytów, w szczególności w tych zmienionych nowotworowo.
Budzi ona duże zainteresowanie, ponieważ w klinice stosowane są przeciwciała monoklonalne wykazujące do niej powinowactwo. Antygen CD20 jest dosyć stabilny, co nie jest bardzo częstym zjawiskiem. Część antygenów znajdujących się na komórkach może ulegać złuszczaniu lub endocytozie, więc zdarzają się okresy, kiedy komórka ma tych antygenów mniej. Oprócz stabilności, CD20 ma również inną ważną cechę jako antygen - jej występowanie jest ograniczone do populacji limfocytów B, zarówno limfocytów B prawidłowych jak i zmienionych nowotworowo.
Głównym problemem w zastosowaniu przeciwciał w tej terapii jest oporność niektórych pacjentów na terapię. Z czego to wynika?
Jeżeli pacjent jest wrażliwy na terapię to przeciwciało anty-CD20 jest bardzo skuteczne, natomiast faktycznie u części pacjentów pojawia się oporność w trakcie terapii. Wydaje się, że może to być związane ze zmniejszeniem ilości antygenu CD20. U niektórych pacjentów ta oporność pojawia się na dość wczesnym etapie, czyli już w momencie, gdy dostają pierwszą dawkę okazuje się, że przeciwciała nie są do końca skuteczne. Jakie są tego przyczyny? Nie jest do końca wyjaśnione. Istnieją nieliczne prace, które pokazują, że mogą za to odpowiadać mutacje białka CD20, które przyczyniają się do tego, że jest go mniej na powierzchni limfocytów. Niemniej jednak przyczyna oporności u niektórych pacjentów nie jest dobrze określona i zdefiniowana, więc część naszych projektów ma na celu poszukiwanie mechanizmów związanych z opornością.
Czy praca zespołu skoncentruje się na przezwyciężeniu tej przeszkody?
Cały czas poszukujemy szlaków przekazywania sygnałów, które mogą regulować ilość CD20. Wytypowaliśmy już takie, których aktywacja prowadzi do zwiększenia ilości białka CD20. Zidentyfikowaliśmy też pewne leki, które hamując różne szlaki, znacząco zmniejszają ilość CD20 i prawdopodobnie nie powinny być stosowane w połączeniu z przeciwciałami anty‑CD20. Można powiedzieć, że jesteśmy na etapie eksploracji terenu.
Czy białko CD20 będzie przez Pani zespół badane jeszcze pod jakimś innym kątem?
Antygenem CD20 zainteresowałam się podczas wykonywania doktoratu, a to było już osiem lat temu. Czuję, że nadchodzi moment zmiany tematyki badań. Może niekoniecznie całkowicie, bo to nie jest łatwe ‑ im dłużej się nad czymś pracuje, tym lepiej zna się to pole, ma się lepsze narzędzia służące do szukania szlaków czy określonych mechanizmów regulacji. Szkoda to zupełnie zarzucać.
Z naszych eksperymentów wynikają różne interesujące wnioski, które interesują nas nie tylko pod kątem przeciwciał anty-CD20. Zdarzają się na przykład obserwacje dotyczące inhibitorów kinaz tyrozynowych, które chcemy przebadać i sprawdzić, czy możemy znaleźć jakieś szlaki, które będą wpływały na skuteczność tych inhibitorów. Jest to częściowo połączone z tematyką badań dr Tomasza Stokłosy, również lidera jednego z zespołów w BASTIONie. W tej chwili jednak większość naszych eksperymentów skupiona jest na tej cząsteczce, na przeciwciałach ją rozpoznających, oraz na mechanizmach regulacji tego antygenu w komórkach.
Finansowanie projektu BASTION ma się zakończyć w lutym 2016 roku. Jakie wyniki pracy zespołu będą dla Pani satysfakcjonujące?
To jest dosyć krótka perspektywa dla naukowca ‑ zaledwie trzy lata. Jeżeli chodzi o bardziej długofalową perspektywę, to myślę, że sukcesem moich badań byłoby potwierdzenie moich obserwacji otrzymanych na naszych prostych modelach w warunkach klinicznych. Trzeba pamiętać o tym, że nasz model stanowi zaledwie pewien wycinek rzeczywistości, bardzo często ograniczony elementami, z których części zdajemy sobie sprawę, a z części zupełnie nie. Zatem, gdybym brała pod uwagę dłuższą perspektywę, to bym powiedziała, że przełożenie moich wyników na badania kliniczne, na zwiększenie skuteczności tej terapii u pacjentów byłoby źródłem ogromnej satysfakcji.
Z kolei w perspektywie tych trzech lat - na pewno rozstrzygnięcie zagadnień, które obecnie badamy. Wiadomo, że publikacja stanowi jakby punkt końcowy. Czytając ją, ktoś inny patrzy z zewnątrz krytycznym okiem na nasze badania i jeżeli stwierdzi, że faktycznie mają one wartość, to również będzie to sukcesem. Na razie jesteśmy na takim etapie rozstrzygania zagadnień, że czasami po prostu siadamy i rozrysowujemy sobie na kartce, w jaki sposób można dojść do analizowanych regulacji. Uznałabym, że gdybyśmy byli w stanie powiedzieć, że jeden z tych szlaków metabolicznych jest faktycznie tym szlakiem, który reguluje ekspresję CD20, to w perspektywie trzech lat byłby to sukces.
Dziękuję za rozmowę.
Przeczytaj również:
Rozmawiał red. Tomasz Domagała
Portal Biotechnologia.pl
KOMENTARZE