Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Ogólnoustrojowe podanie siRNA skutecznie hamuje wzrost nowotworu mięsaka Ewinga na modelu mysim
27.12.2005

O tym jak bardzo pożądane jest skuteczne lekarstwo w przypadku nowotworów dających przerzuty, nie trzeba nikogo przekonywać. Stąd też cieszy sukces naukowców z Children’s Hospital w Los Angeles oraz California Institute of Technology, którym udało się wykazać, że ogólnoustrojowe podanie krótkich oligonukleotydowych fragmentów dwuniciowego interferencyjnego RNA (siRNA) skierowanych przeciwko genowi kodującemu białko EWS-FL11 dramatycznie zahamowało wzrost nowotworu mięsaka Ewinga na modelu mysim.



Nowotwory Ewinga (EFT - Ewing’s family of tumors) są słabo zróżnicowanymi mezenchymalnymi nowotworami złośliwymi pojawiającymi się w kościach lub tkankach miękkich. Na podstawie zebranych danych można stwierdzić, że większość pacjentów umiera z powodu przerzutów. Przy zastosowaniu terapii miejscowej przeżywa poniżej 5% pacjentów. Chemioterapia ogólnoustrojowa poprawia znacząco przeżywalność, ale pacjenci, u których wystąpiły przerzuty nie odnoszą specjalnych korzyści z tego rodzaju terapii, głównie z powodu występowania odporności wielolekowej. Nowotworom - mięsakom Ewinga - towarzyszy translokacja chromosomalna pomiędzy chromosomami 11 i 22. Jej skutkiem jest powstanie genu fuzyjnego kodującego białko EWS-FLI1. Gen ten powstaje w wyniku przeniesienia genu EWS (Ewing Sarcoma) z chromosomu 22 w pobliże genu FLI1 (Friend Leucemia Insertion) zlokalizowanego na chromosomie 11. Białko EWS-FLI1 jest prawdopodobnie aktywatorem transkrypcji i odgrywa istotną rolę w onkogenezie EFT. Zastosowanie specyficznych siRNA przeciwko genowi EWS-FLI1 wykazuje hamowanie proliferacji komórek EFT w warunkach in vitro. Celem niniejszej pracy było zbadania skuteczności siRNA w hamowaniu wzrostu nowotworu mięsaka Ewinga w warunkach in vivo na modelu mysim. Jednym z wyzwań stojących przed terapią z zastosowaniem siRNA jest selektywne dostarczenie terapeutycznych cząsteczek siRNA do odpowiednich narządów, będących celem działań terapeutycznych. W pracy tej zastosowano oryginalne rozwiązanie systemu nośnika, oparte na utworzeniu roztworu koloidu, w skład którego wchodzą cyklodekstryny, które są związkami nietoksycznymi, umożliwiającymi dołączanie innych składników systemu nośnikowego, np. takich, które zapewniają specyficzność tkankową. Cyklodekstryny zawierające polikationy (CDP) chronią cząsteczki siRNA przed ich degradacją przez nukleazy. Nie jest więc potrzebna kosztowna modyfikacja chemiczna rybonukleotydów, mająca zapewnić funkcję ochronną przed nukleazami. Cząsteczki koloidu są stabilizowane przez dołączenie polietylenoglikolu (PEG), co zapewnia im także stabilność w płynach biologicznych. Cząsteczki polietylenoglikolu wykorzystywane są również do przyłączania ligandów rozpoznających komórki nowotworowe. W tym przypadku zastosowano transferynę, ponieważ komórki nowotworowe charakteryzują się nadekspresją receptorów dla tego białka. Ostateczna formulacja preparatu siRNA polegała na zmieszaniu wszystkich w/w składników i umożliwieniu przyjęcia naturalnej, właściwej dla tego kompleksu, konformacji. Znajdujące się w nim kwasy rybonukleinowe (siRNA) były chronione przed degradacją przez co najmniej 72 godziny. Zahamowanie wzrostu nowotworu korelowało z zahamowaniem ekspresji białka będącego produktem fuzji genów EWS/FLI1. W komórkach nowotworu identyfikowano jedynie te cząsteczki nośnika, które zawierały transferynę. Usunięcie transferyny lub zastosowanie kontrolnych sekwencji siRNA znosi efekt antynowotworowy. Zastosowana formulacja siRNA i nośnika nie wywoływała żadnego efektu na poziom IL-12, IFN-, krwinek białych, płytek krwi, enzymów wydzielanych z wątroby (ALT, AST), mocznika, kreatyniny. Nie powodowała też odpowiedzi immunologicznej organizmu myszy. Oprac.: Tadeusz Pietrucha, na podstawie: Siwen Hu-Lieskovan, Jeremy D. Heidel, Derek W. Bartlett, Mark E. Davis, and Timothy J. Triche. Sequence-Specific Knockdown of EWS-FLI1 by Targeted, Nonviral Delivery of Small Interfering RNA Inhibits Tumor Growth in a Murine Model of Metastatic Ewing’s Sarcoma. Cancer Res 2005; 65(19): 8984-92)




KOMENTARZE
news

<Wrzesień 2023>

pnwtśrczptsbnd
28
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
1
Newsletter