Fot. Geny apoptozy CASP3/www.rcsb.org

Mechanizm fagocytozy nabłonkowej

Obrazowanie dynamiki pojedynczej komórki nabłonka wykazało, że w procesie tym dochodzi do tworzenia charakterystycznych struktur odpowiedzialnych za pochłanianie szkodliwych komórek. Powstałe pęcherzyki generują aniony ponadtlenkowe, a w konsekwencji – dochodzi do ich degradacji. Ekspozycja fosfatydyloseryny (PS) na komórki apoptyczne umożliwia ich rozpoznanie i wychwyt przez wyspecjalizowane fagocyty. We wczesnym stadium rozwoju zarodek kręgowców pokryty jest warstwą komórek zwanych nabłonkową warstwą otaczającą (EVL). W celu przeanalizowania funkcji nabłonka fagocytarnego naukowcy wykorzystali sekwencjonowanie RNA komórek EVL. Badania potwierdziły, że nabłonek zarodkowy ssaków wykazuje wysoką zdolność fagocytowania komórek apoptycznych. Szybki ruch apoptyczny był zaś skorelowany z akumulacją aktyny w kontakcie z komórkami.

Aby zbadać wydajność procesu wychwytu przez komórki nabłonka, przeszczepiono określoną ilość apoptycznych limfocytów T. Okazało się, że docelowy wychwyt przez pojedyncze komórki nabłonka wzrastał do osiągnięcia pewnego poziomu. Oznacza to istnienie granicy wchłanialności powyższych komórek. Badania przeprowadzone przez naukowców pokazują całkiem nową funkcję komórek nabłonka jako zmiatacza komórek apoptycznych na wczesnym etapie embriogenezy. Mechanizm ten pozwala na korekcję błędów nawet w przypadku rozległych uszkodzeń zagrażających przetrwaniu zarodka. Ponadto bierze udział w regulacji homeostazy tkankowej i hamowaniu powstawania stanu zapalnego. Przy braku komórek odpornościowych odpowiada za regulację procesów odpornościowych.

Jaką rolę odgrywa eferocytoza w procesie zapalnym?

Wadliwy proces usuwania komórek apoptycznych (eferocytoza) stanowi podstawę rosnącej liczby chorób zapalnych. Poznanie mechanizmów kierujących tym procesem sugeruje nowe strategie terapeutyczne dla schorzeń wywołanych przez upośledzoną regulację powstawania stanu zapalnego. Zaburzenie procesu usuwania komórek apoptycznych wiąże się z podwyższonym stanem zapalnym w komórkach. W jaki sposób do tego dochodzi? Eferocytoza prowadzi do zwiększonego wydzielania cytokin prozapalnych i innych mediatorów oraz hamowania indukowanej syntezy tlenku azotu (iNOS), który nasila naprawę tkanek m.in. podczas przewlekłego uszkodzenia wątroby. Badania przeprowadzone przez naukowców sugerują, że regulatorowe limfocyty T są silnymi modulatorami odpowiedzi immunologicznej. Oddziałują z innymi komórkami układu odpornościowego, co prowadzi do usuwania autoreaktywnych komórek, produkcji przeciwzapalnych cytokin oraz aktywacji makrofagów. Ponadto regulatorowe limfocyty T wraz z makrofagami uczestniczą w dodatnim sprzężeniu zwrotnym powiązanym z AC.

Wadliwa eferocytoza w chorobach kardiometabolicznych

Tworzenie się blaszki miażdżycowej ma miejsce w śródbłonkowej warstwie tętnic. Dochodzi wówczas do napływu leukocytów do naczynia. Wiele z nich ulega apoptozie już na wczesnym etapie tworzenia się zmian, jednakże w zaawansowanej aterogenezie proces ten zaczyna zanikać. Ponadto eferocytoza odgrywa kluczową rolę w naprawie mięśnia sercowego po zawale. U badanych myszy, u których zaobserwowano uszkodzenie tętnicy zstępującej przedniej lewej, wystąpiło też nagromadzenie AC, wskazujące na zaburzenie procesu apoptozy. Przewiduje się, że strategie terapeutyczne mające na celu poprawę eferocytozy będą zdolne wytłumić stan zapalny prowadzący do rozwoju wielu schorzeń. Badania pochodzące od myszy poddanych procesowi inżynierii genetycznej sugerują, że hamowanie cięcia MERTK (kinazy tyrozynowej protoonkogenu MER) może odgrywać kluczową rolę w tym procesie. Inną strategią jest neutralizacja za pośrednictwem przeciwciał, która łagodzi miażdżycę tętnic (metoda ta była używana w badaniach klinicznych na raka). Niewątpliwie zrozumienie metabolizmu eferocytów może sugerować nowe możliwości terapeutyczne w przypadku chorób spowodowanych nadmierną apoptozą lub zaburzoną zdolnością naprawczą.