Alkaloid ten współzawodniczy z acetylocholiną w wiązaniu się ze specyficznymi białkami błonowymi, które nazwano nikotynowymi receptorami cholinergicznymi. Omawiane receptory błonowe występują w układzie nerwowym i mięśniach szkieletowych. Obecne badania sugerują, że receptor nikotynowy obecny jest również w komórkach nabłonkowych, krwi a także w komórkach nowotworowych. Udowodniono także, że uzależnienie nikotynowe nie tylko jest przyczyną chorób sercowo-naczyniowych, ale także wpływa na powstawanie procesów nowotworzenia. Nikotyna stymuluje podziały komórkowe komórek nowotworowych, co wspomaga inwazję guza nawet poprzez tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Potwierdzono, że wywiera on również wpływ na proces programowanej śmierci komórkowej, pełniąc rolę czynnika hamującego apoptozę.

Budowa receptorów nikotynowych

Receptor nikotynowy zbudowany jest w zależności od lokalizacji z pięciu jednakowych lub różnych podjednostek. Receptor nikotynowy występujący w synapsach nerwowo-mięśniowych to oligomer zbudowany z kombinacji podjednostek α, β, γ, δ lub ε, które tworzą ściany kanału dla jonów sodu i potasu. Neuronalne receptory nikotynowe są bramkowanymi ligandem kanałami jonowymi obecnymi w synapsach układu nerwowego. Składają się z pięciu identycznych podjednostek α7, α8, lub α9 (receptor homopentameryczny), często stanowią kombinację podjednostek α2-α6 lub α10 z podjednostkami β2, β3, β4 (receptor heteropentameryczny). Większość informacji na temat działania nikotyny pochodzi właśnie z badań nad tymi receptorami.

Rys. 1 Budowa receptora nikotynowego

Jak się okazuje to istnieją również receptory, które wykazują nieneuronalną lokalizację. W związku z tym udowodniono, że receptory te mogą odgrywać zasadniczą rolę w skomplikowanej sieci powiązań, które wpływają na regulację wydzielania neuroprzekaźników kontrolujących syntezę i uwalnianie czynników wzrostu, cząsteczek neurogennych i stymulujących powstawanie naczyń krwionośnych.

Działanie nikotyny na poziomie komórkowym

Jak już wspomniano nikotyna jest agonistą receptora nikotynowego, który przyłącza się do jego podjednostek α. Zmiany konformacyjne w wyniku tego procesu umożliwiają otwarcie kanału receptora, który znajduje się w błonie receptora. Do wnętrza komórki napływają jony sodu (Na⁺) i wapnia (Ca²⁺), a na zewnątrz są wyrzucane kationy potasu (K⁺). Taki proces prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej, co determinuje otwarcie kanałów wapniowych , które są wrażliwe na zmiany potencjałów błonowych. Olbrzymi napływ jonów wapnia uruchamia kaskady sygnalizacyjne, które odpowiadają za regulację podziałów komórkowych, apoptozy, migracji i różnicowania komórek.

Rys.2 Działanie receptorów nikotynowych.

Cząsteczka nikotyny odpowiada również za indukcję czynników wzrostu, do których należą BDNF, HGF, PDGF, TGF-α, TGF-β, VEGF i VEGF-C. Na przykładzie receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) omówiono pewien mechanizm, który może prowadzić do stymulacji, w tych komórkach, ekspresji cyklooksygenzy2. Przy czym dopatrzono się zależności, że w komórkach raka żołądka i gardła również zachodzi wzmożona ekspresja tego enzymu, co jednoznacznie wpływa na wzmożoną inwazję komórek nowotworowych i uruchamia proces powstawania nowych naczyń krwionośnych.

Powszechnie wiadomo, że alkaloid nikotynowy nasila proliferację komórek prawidłowych i nowotworowych. W obecności nikotyny indukowana jest proliferacja komórek neuroendokrynnych płuc (PNEC), komórkek raka jelita grubego i raka trzustki. Ponadto badania wykazują jednoznacznie, że związek ten wpływa na oporność komórki na apoptozę, która indukowana jest czynnikami stresowymi, tj. promieniowanie UV, antybiotyki, opioidy, stres oksydacyjny czy leki przeciwnowotworowe. Blokowanie procesu apoptozy poprzez działanie nikotyny zaobserwowano przed wszystkim w komórkach nowotworowych, które były poddane terapii lekami przeciwnowotworowymi.

Ponadto palenie tytoniu zwiększa ryzyko występowania wysokiego ciśnienia tętniczego. Znacząco rośnie ryzyko wystąpienia zakrzepicy u kobiet palących i stosujących doustne środki antykoncepcyjne, dlatego też lekarze nie zalecają stosowania tej metody antykoncepcji u palaczek, które przekroczyły 35 rok życia. Intensywne palenie tytoniu może przyczynić się do pojawienia objawów zatrucia nikotyną. Są to między innymi nudności, wymioty, biegunka, osłabienie mięśniowe, zawroty i bóle głowy, duszność. W skrajnych przypadkach dojść może to doprowadzić do drgawek, utraty przytomności a nawet porażenia ośrodka oddechowego. Dawka śmiertelna nikotyny wynosi od 0,05 do 0,1 grama (papieros zawiera średni 15 mg nikotyny, cygaro około 100 mg, palacz papierosa wdycha około 0,1 mg nikotyny).

Monika Marek-Swedzioł

Literatura:

1. SHIN VY, WU WK, CHU KM, WONG HP, LAM EK, TAI EK, KOO MW, CHO CH. Nicotine induces cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor receptor-2 in association with tumor-associated invasion and angiogenesis in gastric cancer. Mol Cancer Res 2005; 3: 607.615.   

2. KALAMIDA D, POULAS K, AVRAMOPOULOU V, FOSTIERI E, LAGOUMINTZIS G, LAZARIDIS K, SIDERI A, ZOURIDAKIS M, TZARTOS SJ. Muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Structure, function and pathogenicity. FEBS J 2007; 274: 3799.3845

3. SOBKOWIAK R, LESICKI A. Komórkowe szlaki sygnalizacyjne aktywowane przez nikotynę. Postępy biologii komórki 2011; 4:581-596 (rysunki)