Fot. dr Zbigniew Zasłona, źródło: materiały prasowe 

Czym jest mRNA i dlaczego ta technologia jest tak ważna dla rozwoju nowoczesnych leków?

Jednoznaczne scharakteryzowanie technologii mRNA nie jest możliwe, ponieważ pod tym pojęciem kryje się wiele odmiennych pojęć, więc opowiem o tym, czym my się dokładnie zajmujemy. Pierwotnie przedmiotem naszych badań w Molecure były leki małocząsteczkowe o profilu doustnym bezpośrednio modulujące aktywność białek. Sytuacja zmieniła się, kiedy w marcu 2021 r., chcąc kontynuować rozwój leków first-in-class, czyli pierwszych w swojej klasie, zdefiniowaliśmy mRNA jako cel terapeutyczny dla małych cząsteczek. mRNA przenosi informację genetyczną z DNA i bierze udział w powstawaniu każdego białka, w tym białek patologicznych. Celując bezpośrednio w mRNA, możemy zapobiec tworzeniu się nieprawidłowego białka, zatrzymując jego translację, czyli przerywając proces jego utworzenia. To prawdziwa rewolucja w rozwoju leków!

Dlaczego firma zdecydowała się na rozwój technologii mRNA właśnie w tym okresie? Wydaje się, że mRNA ma w końcu swoje „5 minut”, przy czym biorę tę frazę w cudzysłów, ponieważ te 5 minut trwa już kilka dobrych lat.

Świat usłyszał o mRNA głównie za sprawą pandemii i szczepionek przeciw COVID-19. Mówimy tutaj o technologii, w której jest stabilizowany i wszczepiany konkretny transkrypt mRNA, a my zainspirowaliśmy się czymś zupełnie innym, mianowicie lekiem małocząsteczkowym risdiplam firmy Roche, wykrytym w screeningu fenotypowym związkiem celującym bezpośrednio w mRNA. Rozwijano go w celu przyczynowego leczenia rdzeniowego zaniku mięśni poprzez znaczące zwiększenie poziomu białka SMN prowadzącego do wydłużenia przeżycia komórek nerwowych w rdzeniu kręgowym. Pożądany efekt był wynikiem oddziaływania małej cząsteczki właśnie z mRNA. Dowodem na to, że ta technologia jest po pierwsze skuteczna, a po drugie wyjątkowo bezpieczna jest fakt, że nie wprowadzono tutaj ograniczeń wiekowych. W ubiegłym roku FDA wydało nawet zgodę na stosowanie leku u dzieci z SMA poniżej 2. miesiąca życia. To był kluczowy moment dla nauki, ponieważ pokazał, że jest możliwe bezpieczne i skuteczne celowanie w mRNA. Wokół rozwoju tej koncepcji w Stanach Zjednoczonych powstały firmy, takie jak Arrakis Therapeutics, Skyhawk Therapeutics czy Ribometrix. To również przykuło naszą uwagę. Mieliśmy za sobą dekadę doświadczeń w projektowaniu i rozwoju cząsteczek aż do etapu klinicznego, które mają potencjał bycia first-in-class, i naszą bardzo szeroką ekspertyzę z zakresu chemii medycznej mogliśmy przenieść na rozwój nowej technologii, a do tego postawić na wzmocnienie naszych zasobów obliczeniowych.

Czym różni się odkrywanie leków opartych na mRNA od tych bazujących na białkowych celach terapeutycznych?

Nie wszyscy zdają sobie sprawę, czemu tak późno ludzie zaczęli rozważać mRNA jako target, a to właśnie wynika z tych różnic, które są widoczne głównie na pierwszym etapie projektowania i rozwijania leków małocząsteczkowych. mRNA jako cząsteczka jest bardzo nietrwała i niezwykle trudno ją uchwycić, jest też mobilna w odróżnieniu od białek, które są dużo stabilniejsze. Dodatkowo mamy bardzo dużo eksperymentalnych danych pozwalających na lepsze poznanie struktury białka, m.in. dzięki krystalografii, alternatywnie dostępne są programy komputerowe, takie jak AlphaFold, które potrafią skutecznie taką strukturę przewidzieć, jeśli nie jest ona dostępna. Natomiast z celowaniem w mRNA jest dużo trudniej – musimy wspierać się posiadanymi mocami obliczeniowymi i przewidywaniami. To jest ten pierwszy etap związany z biologią strukturalną, natomiast kolejne etapy są tożsame i badanie celów terapeutycznych, czy to białkowych, czy mRNA, nie różni się znacząco. Są to podobne małe cząsteczki, które muszą zachować analogiczne poziomy bezpieczeństwa, posiadać optymalne parametry lekopodobne, jak chociażby przenikalność przez błony komórkowe.

Platformę mRNA rozwijacie w kooperacji naukowej m.in. z zespołem kierowanym przez prof. Janusza Bujnickiego z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie. Jak te współprace przyczyniły się dotychczas do rozwoju platformy mRNA?

Prof. Bujnicki jest jednym z pionierów i liderów bioinformatyki w Polsce, wybitnym naukowcem zajmującym się badaniami struktury RNA i jego oddziaływań z innymi cząsteczkami. Jego wkład w rozwój naszej platformy mRNA był więc znaczący, zwłaszcza na pierwszym etapie rozwoju potencjalnego leku, w którym takiej ekspertyzy początkowo nam brakowało, a łącząc siły, razem mogliśmy rozwinąć program badawczy. To bardzo dobry moment na taką rozmowę jak dziś, ponieważ te wszystkie obliczenia i plan badawczy doprowadziły do wyłonienia pierwszych cząsteczek, które już testujemy. Mamy pierwsze obiecujące wyniki w testach biofizycznych, obecnie jesteśmy na etapie testów komórkowych, a to już tak naprawdę blisko Proof of Concept, czyli udowodnienia słuszności zakładanej koncepcji. Współpraca z prof. Bujnickim doprowadziła do osiągnięcia tego, co sobie zaplanowaliśmy, a więc zidentyfikowania w określonych na samym początku strukturach mRNA regionów stabilnych i funkcjonalnych, do których mogą wiązać się cząsteczki. Było to koniecznym warunkiem do przeprowadzenia wirtualnego screeningu. Przez te 2,5 roku współpracowaliśmy nie tylko z prof. Bujnickim, ale także z innymi naukowcami w dziedzinie RNA i zbudowaliśmy sieć kontaktów oraz infrastrukturę, które pomagają nam na wszystkich etapach rozwoju związków celujących w mRNA. Współprace zaowocowały więc przepływem know-how – w międzyczasie zatrudniliśmy chemo- i bioinformatyków, wzmacniając nasze kompetencje obliczeniowe.

Co chce osiągnąć Molecure w obszarze rozwoju mRNA w perspektywie najbliższych dwóch lat, a więc okresie, który wyznacza zaktualizowana w tym roku strategia rozwoju spółki na lata 2023-2025, gdzie prace nad technologią leków małocząsteczkowych modulujących funkcje mRNA zostały określone jako jeden z filarów Waszej działalności?

Mając na uwadze nasze osiągnięcia po ponad dwóch latach od rozpoczęcia projektu, wiążemy duże nadzieje z rozwojem tej obiecującej platformy w najbliższych latach. Z uwagi na to, że jest to bardzo innowacyjne podejście i niewiele firm dysponuje taką ekspertyzą jak my, przygotowaliśmy również usługę. Jesteśmy w stanie dla potencjalnych partnerów – Big Pharmy czy firm biotechnologicznych – zidentyfikować funkcjonalny region w „zadanym” przez nich fragmencie mRNA, który może wiązać cząsteczki. Wróciłem niedawno z BIO-Europe, na którym odbyliśmy szereg rozmów, również z dużymi firmami żywo zainteresowanymi naszą innowacyjną usługą. Jest to na tyle nowatorskie podejście, że ma wartość komercyjną już na bardzo wczesnym etapie. O ile nasz pipeline tradycyjnych projektów białkowych chcemy rozwijać do etapu klinicznego i wówczas myślimy o komercjalizacji, o tyle w przypadku platformy mRNA czas potencjalnej komercjalizacji to już ten moment, w którym na podstawie testów komórkowych będziemy mogli pokazać, że modulacji ulega translacja białka. Podsumowując, jest to rozwój dwutorowy – nasz wewnętrzny program badawczy zamierzamy poprowadzić tak daleko, jak będziemy w stanie, oczywiście regularnie sprawdzając jego atrakcyjność w stosunku do innych podmiotów, natomiast chcemy też wspierać się działalnością usługową. Wierząc, że znaczna część leków może być rozwijana w oparciu o omawianą teorię, chcielibyśmy taki lek rozwinąć do etapu klinicznego – w preferowanym modelu współpracy z partnerem.

Żeby wyznaczać sobie tak ambitne cele, trzeba wierzyć, że ma się pewne przewagi w odkrywaniu leków mRNA względem innych firm. Dlaczego Molecure uważa, że może osiągnąć sukces w rozwoju tej technologii? Jakie przesłanki na to wskazują?

Przede wszystkim struktura naszej firmy. Konkurencja to spin-offy uniwersytetów i jako takie nie mają pełnej swobody i pełnych kompetencji w rozwijaniu programów badawczych. Używamy najlepszych dostępnych obecnie oprogramowań, wzmacniamy kompetencje obliczeniowe i korzystamy z szerokiego dostępu do talentów w Polsce, których zasób może spokojnie konkurować z tymi zza oceanu. Mamy więc z czego czerpać, ponieważ polscy informatycy i bioinformatycy zajmujący się przewidywaniem struktur mRNA znajdują się w światowej czołówce, a my jesteśmy dumni, że są częścią naszego zespołu. Nasz business development utrzymuje stałe relacje z firmami wyrażającymi zainteresowanie platformą i na bieżąco informujemy o osiąganych kamieniach milowych. Ponadto koszty prowadzenia badań są znacznie niższe w tej części Europy niż chociażby w USA. Na Kampusie Ochota tworzymy swoją własną „Dolinkę Krzemową” – współpracujemy ze wspomnianym MIBMiK, Instytutem Nenckiego oraz Warszawskim Uniwersytetem Medycznym po drugiej stronie ulicy. To realne przewagi nad konkurencją.

Dziękuję za rozmowę i trzymam kciuki za dalszy rozwój firmy.

Dziękuję również.