Białka TET pełnią niezwykle ważną rolę – regulują rozwój i różnicowanie komórek macierzystych, biorą udział w embriogenezie i powstawaniu neuronów. Zapoczątkowują one przemianę 5-metylocytozyny (5-mC) w cytozynę, utleniając ją kolejno do 5-hydroksymetylocytozyny (5-hmC), 5-formylocytozyny (5-fC) i 5-karboksymetylocytozyny (5-caC). W wyniku tej trzystopniowej reakcji pozbywamy się reszt metylowych tworzących tzw. wzory metylacyjne w obrębie wysp CpG promotorów różnych genów. Demetylacja tych fragmentów DNA prowadzi do uaktywnienia transkrypcji genu, która wcześniej była zablokowana przez zametylowane cytozyny.

Tak istotnemu dla organizmu procesowi warto przyjrzeć nie tylko pod kątem jego znaczenia, ale także pod kątem mechanizmu samej tej reakcji. Dlatego też profesor Xiaodong Cheng i jego zespół naukowców z Emory University analizowali białko TET1 pochodzące z jednokomórkowca Naegleria gruberi przyłączone do zametylowanej wyspy CpG w łańcuchu DNA. Dlaczego nie wzięto pod lupę jego ludzkiego odpowiednika? Otóż białka TET N. gruberi są prostsze i mniejsze, zatem łatwiej jest je skrystalizować, a następnie zbadać jego strukturę przy pomocy krystalografii rentgenowskiej. Ponadto ta rodzina białek wykazuje dużą konserwatywność: między ssaczym TET1 i jego homologiem wyizolowanym z wyżej wymienionego pospolitego amebo-wiciowca istnieje spore podobieństwo, szczególnie w okolicach miejsca aktywnego. Ten fakt dodatkowo potwierdzono udowadniając, iż NgTET1 również przekształca 5-mC do 5-hmC, 5-fC i 5-caC.

Po dokładnej analizie otrzymanego kompleksu okazało się, że TET1 po przyłączeniu się do nici DNA modyfikuje jej konformację. Helisa zostaje miejscowo rozpleciona i skręcona w kierunku większego rowka tak, że metylocytozyna dokonuje zwrotu o 180° i znajduje się w obrębie centrum aktywnego enzymu. Pozycję modyfikowanej zasady azotowej stabilizują oddziaływania Van der Waalsa oraz wiązania wodorowe. Ten mechanizm odwracania zasad (ang. base-flipping) nie należy do nowości – spotyka się go także u innych enzymów naprawiających i modyfikujących DNA. Jednak sposób wiązania nici kwasu nukleinowego pozostaje odmienny – DNA przyłącza się pod zupełnie innym kątem niż np. w przypadku  enzymów naprawczych AlkB czy ABH2, co tłumaczy się specyfiką substratu nie będącego źle sparowaną zasadą.

Odkrycie mechanizmu demetylacji DNA przez białka TET umożliwia poznanie sposobu regulacji tego procesu i co za tym idzie wynalezienia inhibitorów i stymulatorów  tej rodziny białek. Ma to szczególne znaczenie w kontekście poszukiwania leków przeciwko białaczkom, w których funkcjonowanie TET zostaje zaburzone i prowadzi często do gorszego przebiegu choroby nowotworowej. Entuzjazm naukowców studzi nieco ilość wątpliwości, które dotychczas nie zostały rozwiane. „Enzymy Tet ssaków wydają się mieć dodatkową domenę regulacyjną, których nie posiada forma pochodząca z Naeglerii; opracowanie, jak te domeny funkcjonują, będzie nowym zagadnieniem,  ułatwionym dzięki poznanej już strukturze Naeglerii” – mówi profesor Cheng.