Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Jedna reakcja dużo zmienia – wpływ palmitylacji na onkogenezę
Jedna reakcja dużo zmienia – wpływ palmitylacji na onkogenezę

Szukając przyczyn chorób, zwraca się uwagę na często występujące cechy wspólne. Wyjaśnienie sposobu powstawania powtarzalnego elementu jest kluczowe do zrozumienia patogenezy, a następnie podjęcia właściwego leczenia.

 

 

 

Wiele białek ulega modyfikacjom potranslacyjnym. Mają one na celu nadanie takich zmian, które są niezbędne do osiągnięcia pełnej funkcjonalności białek. Jednym z takich procesów jest palmitylacja. Polega na przyłączeniu reszty kwasu palmitynowego do reszty cysteiny przez wytworzenie wiązania tioestrowego (dokładna nazwa tej reakcji to S-palmitylacja). Modyfikacja ma charakter odwracalny. Reakcja powoduje zwiększenie hydrofobowości białek, co prowadzi do wielu zmian: w zakresie stabilności protein, lokalizacji białek w obrębie komórki (depalmitylacja powoduje m.in. uwolnienie białek związanych z membraną do cytozolu), interakcji białko-białko oraz transdukcji sygnału. Opisane efekty oddziaływania molekularnego wpływają na proliferację i przeżywalność komórek.

S-palmitylacji ulegają białka supresorowe nowotworu oraz produkty onkogenów. Subdomeny protein mogą przyłączyć jedną resztę kwasu palmitynowego lub kilka. Stąd jest to modyfikacja specyficzna, gdzie substraty są różne w zależności od rodzaju nowotworu. W ten sposób jedna lub kilka reakcji palmitylacji może w ostateczności drastycznie zmienić właściwości białka. Zaburzenia tego procesu przyczyniają się do powstawania przerzutów, rozwinięcia mechanizmów unikania apoptozy, szybkiego namnażania się komórek nowotworowych. Na razie opisano efekty palmitylacji w badaniach in vitro oraz in vivo.

Warto zwrócić uwagę na małocząsteczkowy inhibitor autopalmitylacji VT3989, który jest aktualnie w I fazie badań klinicznych (docelowa grupa to pacjenci chorzy na międzybłoniaka z mutacją genu NF2). Perspektywa badań tej modyfikacji jest dość interesująca, o czym świadczy baza SwissPalm, powstała w roku 2015, składająca się z badań proteomicznych różnych linii komórkowych i tkanek różnych gatunków. Obejmuje ponad 5 tys. S-palmitoilowanych białek z siedmiu gatunków i zawiera ponad 500 opisanych specyficznych miejsc S-palmitoilacji. W 2019 r. bazę poszerzono w wersji SwissPalm 2. Nowe wydanie zawiera 38 palmitoilowych proteomów pochodzących z 17 gatunków oraz ortologi.

Analiza systemowa palmitylowanych proteomów wskazuje, że nawet 10% ludzkiego proteomu ulega tej lipidowej modyfikacji. Porównując kluczowe białka ulegające palmitylacji w różnego rodzaju nowotworach, zaobserwowano, że powodują one różne efekty:

* S-palmitylacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, z ang. epidermal growth factor receptor) powoduje zwiększoną migrację komórek nowotworowych w raku piersi, prostaty i niedrobnokomórkowym raku płuca. Warto zaznaczyć, że wspomniane białko należy do głównych regulatorów proliferacji komórki.

* Natomiast ta sama modyfikacja lipidowa tetraspaniny KAI1/CD82, będącej produktem genu supresora nowotworu, obniża poziom angiogenezy i wzrost guza raka piersi, hamuje migrację oraz inwazję komórek nowotworowych w raku prostaty, zmniejsza zasiedlenie szpiku w ostrej białaczce szpikowej. 

* Dołączenie reszt kwasu pamitynowego do glikoproteiny błonowej CD44, biorącej udział w wielu interakcjach międzykomórkowych, powoduje zmniejszenie migracji komórek nowotworowych i przerzutów w raku piersi i wątroby.

* Palmitylacja białka KRAS4A, które jest produktem izoformy KRAS4a (jednego z najczęściej zmutowanych ludzkich onkogenów KRAS), przyczynia się zaś do progresji nowotworów hematologicznych oraz raka trzustki. 

* S-palmitoilacja NRAS (podobnie jak poprzednie białko, jest produktem onkogenu NRAS) wzmacnia progresję czeraniaka oraz nowotworów hematologicznych. 

* Reakcja przyłączania reszt kwasu palmitynowego do liganda receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1, z ang. programmed death-ligand 1) wykazuje działanie immunosupresyjne, co sprzyja onkogenezie raka jelita grubego i piersi. 

* Ta sama lipidowa modyfikacja białka CKAP4 (z ang. cytoskeleton associated protein 4) hamuje proliferację komórek nowotworowych raka trzustki i raka pęcherza moczowego.

Warto zwrócić uwagę, że wszystkie z powyższych białek są związane z membraną komórkową lub siateczką śródplazmatyczną. 

Określenie wpływu jednego rodzaju modyfikacji o różnym stopniu częstotliwości, zależnej od typu komórek i tkanek, jest niezwykle trudne. Rozwój terapeutyków (a w tym przypadku inhibitorów) o szerokim zakresie działania musi być specyficzny dla rozregulowanych procesów i jednocześnie bezpieczny dla fizjologicznych. Jest to zaleta i jednocześnie spore wyzwanie, które w przyszłości może zaowocować wprowadzeniem najlepszych strategii leczenia chorób.

Źródła

1. Zhou B. et al. Protein palmitoylation in cancer: molecular functions and therapeutic potential. Mol Oncol. 2023 Jan;17(1):3-26.

2. Blanc M. et al., SwissPalm: Protein Palmitoylation database. F1000Res. 2015 Jul 16;4:261.

3. Blanc M. et al., SwissPalm 2: Protein S-Palmitoylation Database. Methods Mol Biol. 2019:2009:203-214.

4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04665206

Fot. https://www.pexels.com/uk-ua/photo/10187127/

KOMENTARZE
news

<Październik 2024>

pnwtśrczptsbnd
30
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
2
3
Newsletter