Padaczka może się ujawnić w każdym wieku, choć najczęściej rozpoczyna się przed 20. rokiem życia, a u osób dorosłych może się rozwinąć jako powikłanie po przebytym urazie mózgu lub udarze. Pierwszy atak pojawia się zwykle w ciągu pierwszych dwóch lat po zdarzeniu i obejmuje od 5 do 30% osób. Im poważniejszy i rozleglejszy uraz, tym prawdopodobieństwo rozwoju padaczki jest większe. Ocenia się, że w Europie i Stanach Zjednoczonych dochodzi rocznie do 2,3 mln poważnych urazów głowy oraz do 1,9 mln udarów – każde z tych zdarzeń może skutkować rozpoczęciem procesu epileptogenezy prowadzącej w konsekwencji do padaczki.

Epileptogeneza jest ciągłym i długotrwałym procesem, podczas którego prawidłowa sieć mózgu zostaje funkcjonalnie zmieniona w kierunku zwiększonej podatności na napady padaczkowe. Proces ten zasadniczo zwiększa ryzyko wystąpienia spontanicznych, nawracających napadów padaczki. Wyróżnia się dwa etapy epileptogenezy. Pierwszy to okres poprzedzający wystąpienie stanu padaczkowego, a drugi to rozwój epilepsji z pełnymi objawami, jakimi są spontanicznie występujące, powtarzające się drgawki. W większości przypadków padaczkę wywołują takie czynniki jak: urazy mózgu, w tym udar, urazowe uszkodzenie mózgu lub stan padaczkowy (SE, ang. status epilepticus). Czynniki te mogą być wywołane przyczynami strukturalnymi lub metabolicznymi. Rozwój padaczki w czasie różni się w zależności od rodzaju uszkodzenia mózgu. Najszybszy rozwój padaczki następuje po wystąpieniu SE i po udarze.

Pikralida we współpracy z Instytutem Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego pracuje nad przełomowym rozwiązaniem terapeutycznym chroniącym przed rozwojem padaczki po przebytym urazie mózgu lub udarze. Projekt bazuje na wynikach wieloletnich badań nad rolą enzymu MMP-9 w rozwoju procesu epileptogenezy, prowadzonych pod kierunkiem prof. Leszka Kaczmarka, kierownika Pracowni Neurobiologii Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN.

Kandydat na lek został wytypowany poprzez zastosowanie strategii repozycjonowania kandydata klinicznego, którego rozwój został w przeszłości wstrzymany z powodu braku skuteczności w oryginalnie rozwijanym wskazaniu. Wytypowany w trakcie prac inhibitor metaloproteazy macierzowej 9 (MMP-9) o nazwie PKL-021 jest niskocząsteczkowym związkiem chemicznym o wysokiej aktywności i optymalnych drug-like properties. Potencjał terapeutyczny związku został już potwierdzony w mysich modelach epileptogenezy, będzie też testowany w kolejnych modelach in vivo.

Udział MMP-9  w rozmnażaniu, dojrzewaniu, angiogenezie czy odpowiedzi odpornościowej został już wcześniej udowodniony. Znany jest także wpływ indukowanego przez MMP-9 rozpadu i degradacji białek macierzy zewnątrzkomórkowej na zapobieganie oraz wywoływanie takich chorób jak: nowotwory, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, autoagresja czy neurodegeneracja. Badania naukowe prowadzone pod kierunkiem prof. Leszka Kaczmarka wskazały również, że MMP-9 może odgrywać znaczącą rolę funkcjonalną w plastyczności synaptycznej mózgu. Plastyczność jest podstawą zmian w funkcjonowaniu sieci neuronalnych, pozwalających im (i przez to mózgowi) na adekwatną odpowiedź na zmieniające się warunki środowiska i w konsekwencji – na odpowiednią reakcję organizmu. W warunkach fizjologicznych plastyczność synaptyczna stanowi podłoże np. uczenia się i pamięci, a warunkach patologicznych nieprawidłowa plastyczność leży u podłoża najpoważniejszych schorzeń neuropsychicznych, m.in. zaburzeń ze spektrum autyzmu, schizofrenii, a także rozwoju padaczki. Kluczowy udział MMP-9 w tych zjawiskach został wielokrotnie wykazany przez różne grupy badawcze w pracach z wykorzystaniem modeli zwierzęcych.

Rys. RCSB

W badaniach nad rozwojem padaczki (epileptogenezą) u zwierząt najpierw pokazano wzrost aktywności MMP-9 w tym procesie, a następnie, posługując się myszami i szczurami modyfikowanymi genetycznie, jednoznacznie udowodniono wpływ MMP-9 na rozwój epileptogenezy. Warto zwrócić uwagę, że długotrwałe napady padaczkowe związane są z wysokim poziomem MMP-9 w surowicy u ludzi, a więc obniżenie jej poziomu może doprowadzić do zmniejszenia/zablokowania kolejnych napadów. Potwierdzenie potencjału terapeutyczny związku PKL-021 i możliwości jego zastosowania jako leku chroniącego przed rozwojem padaczki pourazowej i poudarowej jest możliwe poprzez przeprowadzenie badań klinicznych fazy II typu Proof-of-Concept na populacji pacjentów. Aby było to możliwe, konieczne jest przeprowadzenie całego szeregu prac B+R, w tym badania klinicznego fazy I. 

W przygotowaniu do zaplanowanych badań klinicznych zostanie przeprowadzony kompleksowy program badań przedklinicznych obejmujący dalsze badania farmakologiczne, badania toksykologiczne oraz badania ADME. Zebrane w trakcie badań przedklinicznych dane będą podstawą do zaprojektowania protokołów badań klinicznych, w tym m.in. wyboru pierwszej dawki, opracowania schematu eskalacji dawek, a także wyboru parametrów, które będą monitorowane w trakcie badań klinicznych. Dobór dawek i schemat dawkowania powinien zapewnić osiągnięcie u ludzi odpowiedniej ekspozycji, porównywalnej z tą, przy której obserwowano wyraźny efekt farmakodynamiczny w modelach in vivo.

Wraz z postępem projektu zapotrzebowanie na substancję badaną stale rośnie. Konieczne są zapewnienie odpowiedniej ilości związku na potrzeby badań toksykologicznych, rozwój formulacji i wytworzenie badanego produktu leczniczego do badań klinicznych. W przygotowaniu do wytwarzania substancji badanej i badanego produktu leczniczego w standardzie GMP na potrzeby badań klinicznych specjaliści Pikralida prowadzą zaawansowane prace nad stworzeniem skalowalnego procesu syntezy kandydata klinicznego PKL-021, a wkrótce rozpoczną prace nad rozwojem formulacji i technologii wytwarzania badanego produktu leczniczego.

Ważnym elementem projektu będzie przygotowanie dokumentacji regulacyjnej i uzyskanie wymaganych przepisami prawa farmaceutycznego zezwoleń na rozpoczęcie planowanych badań klinicznych. Aby uzyskać pozwolenie na rozpoczęcie badania, trzeba przede wszystkim wykazać, że badany produkt leczniczy spełnia wysokie standardy jakościowe, jego podanie jest uzasadnione potrzebą medyczną, a ryzyko podania związku ludziom jest możliwie niskie. Pikralida planuje, że badanie kliniczne fazy II typu Proof-of-Concept z udziałem pacjentów rozpocznie się w 2024 r.

Autorzy: prof. Leszek Kaczmarek (Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN, Warszawa), dr Barbara-Pijet-Binkiewicz (Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN, Warszawa), dr Anna Krause (Pikralida sp. z o.o.), dr Joanna Lipner (Pikralida sp. z o.o.)

--

Strategia repozycjonowania (ang. drug repositioning, drug repurposing) polega nad poszukiwaniu nowych wskazań terapeutycznych dla znanych, stosowanych w lecznictwie produktów leczniczych, a także dla kandydatów na lek wyeliminowanych z badań klinicznych z powodu braku efektu terapeutycznego lub niekorzystnego profilu bezpieczeństwa. Strategia repozycjonowania jest efektywna z ekonomicznego punktu widzenia, a projekty oparte o jej wykorzystanie obarczone są niższym ryzykiem w porównaniu do projektów rozwoju nowych leków rozpoczynających się od wczesnej fazy drug discovery. Przede wszystkim zminimalizowane jest ryzyko niepowodzenia projektu ze względu na problemy z bezpieczeństwem podania leku, ponieważ profil bezpieczeństwa cząsteczki jest scharakteryzowany. Często skutki uboczne, które eliminują lek z terapii schorzeń wymagających długotrwałego podawania, takie jak: cukrzyca, nadciśnienie czy nowotwory, mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu jednostek chorobowych wymagających krótkiej farmakoterapii. Największym wyzwaniem skutecznej strategii repozycjonowania jest zidentyfikowanie możliwości zastosowania danej cząsteczki w nowym wskazaniu. Zostało rozwiniętych szereg metod służących identyfikacji nowych zastosowań terapeutycznych znanych leków i kandydatów na lek. Z punktu widzenia inicjacji projektu kluczowa jest weryfikacja hipotez naukowych – potencjału danej cząsteczki jako leku na nowe wskazanie, poprzez przeprowadzenie eksperymentów biologicznych, m.in. modeli in vivo danej jednostki chorobowej. Strategia repozycjonowania wpisuje się w opracowaną przez Komisję Europejską Strategię Farmaceutyczną dla Europy.  

Projekt realizowany przez konsorcjum Pikralida sp. z o.o. i Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN pt. „Zastosowanie inhibitora metaloproteazy macierzowej do opracowania innowacyjnej metody terapeutycznej zapobiegania rozwojowi padaczki pourazowej i poudarowej” jest współfinansowany przez Unię Europejską w ramach Programu Operacyjnego Inteligentny Rozwój 2014-2020. Wartość projektu: 21 564 812,50 PLN.