Większość prób terapeutycznych, ze względu na jednorodne podłoże molekularne i poznany mechanizm patogenezy, dotyczy choroby CMT1A i duplikacji genu PMP22. Kluczowa w przypadku duplikacji i delecji genu PMP22 jest tzw. dawka genu zarówno nadmiar, jak i niedobór białka prowadzą do rozwinięcia się objawów choroby. Przy nadmiernej ekspresji białka PMP22 dochodzi do jego agregacji i akumulacji w komórce, co sprzyja również sekwestracji innych białek. [1]

Badania kliniczne
Próby terapeutyczne skupiają się więc na normalizacji poziomu białka w komórce oraz na przeciwdziałaniu agregacji białka. Po bardzo obiecujących próbach prowadzonych na myszach z użyciem kwasu askorbinowego, podjęto próby terapeutyczne u ludzi, mające na celu znormalizowanie poziomu białka u chorych z CMT1A. Przeprowadzone cztery próby kliniczne we Francji, Włoszech, Holandii i Wielkiej Brytanii nie potwierdziły jednak użyteczności kwasu askorbinowego u tych pacjentów. [1-4] W tej chwili prowadzone są dwa kolejne badania kliniczne u chorych z CMT1A we Francji oraz Hiszpanii z zastosowaniem PXT3003 [3,5], leku opartego na mieszance trzech substancji: Baclofenu, Naltreksonu oraz Sorbitolu. Badania fazy II potwierdzają jego skuteczność u dorosłych chorych z CMT1A, nie zanotowano również do tej pory żadnych poważnych efektów ubocznych, a lek wchodzi w badania fazy III – rekrutowani są pacjenci. [4] Wydaje się, że PXT3003 jest najbardziej obiecującym terapeutykiem w chorobie CMT1A i może być nawet bardziej skuteczny u dzieci, u których nie dochodzi jeszcze do progresji choroby. [6] Trwają również prace nad antagonistą progesteronu, który poprawia mielinizację neuronów, (w planach jest francuskie badanie leku EllaOne). [4] Otwarta jest również rekrutacja do badania klinicznego w Stanach Zjednoczonych z Maxiletiną, blokerem kanału sodowego, wykorzystywanym w leczeniu arytmii, który wydaje się być obiecujący w leczeniu mrowienia i drętwień u chorych z CMT. Rozpoczęto również nabór do terapii genowej z dooponowym podaniem wektora scAAV9/JeT-GAN w leczeniu neuropatii olbrzymich aksonów GAN. Zdaje się również, że skuteczne może być leczenie indukowanymi pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi (iPSCs). [4] Równolegle prowadzony jest wieloośrodkowy program rehabilitacyjny, łączący bieżnie, rozciąganie (stretching) oraz ćwiczenia proprioceptywne u chorych z CMT. [4]
W przypadku 12-letniej dziewczynki z CMT typu 2, wykazano przydatność iniekcji z toksyny botulinowej w korekcji stopy wydrążonej. Aby jednak potwierdzić faktyczną jej przydatność, należałoby przeprowadzić szersze badania kliniczne. [5]

Badania na zwierzętach
Do tej pory przeprowadzono szereg badań różnych substancji na modelach zwierzęcych, głównie mysich i szczurzych. Wiele z nich wykazało potencjalne możliwości terapeutyczne, ale nie weszły jeszcze do badań klinicznych. Curcumina wydaje się obiecującym lekiem przeciwdziałającym agregacji białek oraz ich defektywnemu fałdowaniu w przypadku mysiego modelu, podobnie jak rapamycyna oraz geldanamycyna, zapobiegające powstawaniu agregatów białka PMP22. [6,7] Podawana w szczurzym modelu CMT1A neuregulina 1 zwiększała różnicowanie komórek Schwanna oraz zabezpieczała aksony nerwów obwodowych, szczególnie u młodych osobników. [8] Pierwsze badania z inhibitorem receptora CSFR1 (PLX5622) u myszy wykazały około 70% zmniejszenie ilości naciekających makrofagów i wyraźne zmniejszenie uszkodzeń neuronów. [9] Zaś inhibitory deacetylazy histonowej 6 (HDAC6) zapobiegają utracie aksonów oraz przyczyniają się do regeneracji neuronów u myszy z mutacją w genie HSPB1. [6] Wydaje się również, iż zapobiegając uwalnianiu wapnia przez mitochondria, blokując receptor P2X7 oraz wyciszając ekspresję kanału VDAC1 przy użyciu shRNA lub blokując jego funkcje farmakologicznie, przeciwdziała się demielinizacji neuronów, chroni aksony i usprawnia przewodzenie w komórkach nerwowych.

W badaniach przedklinicznych są również: substancje oddziałujące z receptorem retinoidów (Fenretinide), agonista receptora vaniloidowego typu 1 – TRPV1 (Olvanil), modulatory kinazy białkowej C (Bortezomib i Bryostatyna), modulator białka szoku cieplnego 90 HSP90 (Ethoxyquina) oraz oddziałujący z receptorem GABA(B) ADX71441. [6]

Pozostaje mieć nadzieję, że prowadzone na świecie badania zainteresują firmy farmaceutyczne, które, pomimo rzadkości występowania choroby, zainwestują w rozwój nowych leków i dadzą szansę pacjentom z genetycznie uwarunkowanymi neuropatiami na poprawę ich funkcjonowania.

Autor: dr n. med. Dagmara Kabzińska,
Konsultant naukowy, MTZ Clinical Research