Dr Aleksandra Rutkowska z Centrum Chorób Mózgu oraz Zakładu Anatomii i Neurobiologii na Gdańskim Uniwersytecie Medycznym w 2023 r. otrzymała stypendium habilitacyjne w konkursie L'Oréal-UNESCO Dla Kobiet i Nauki oraz stypendium dla Wybitnych Młodych Naukowców przyznawane przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego. Zajmuje się badaniami mechanizmów uszkodzenia osłonek mielinowych w mózgu. Szuka sposobów zapobiegania uszkodzeniom mieliny oraz jej odbudowy, szczególnie w kontekście stwardnienia rozsianego.

Mielina jak izolacja kabla elektrycznego

– Osłonka mielinowa pełni podobną funkcję, jak izolacja w przewodach elektrycznych. Dzięki temu, że kabel ma izolację, ładunki elektryczne z niego nie uciekają. Na tej samej zasadzie w mózgu impulsy elektryczne między neuronami (których aksony otoczone są osłonką mielinową) przekazywane są szybko i efektywnie. Kiedy ta osłonka, zbudowana z lipidów i białek, ulega zniszczeniu, to jakbyśmy mieli kabel, którego izolacja uległa zniszczeniu. Impulsy elektryczne są wtedy przekazywane nie tylko znacznie wolniej, ale również zachodzi degeneracja aksonów i jeśli nie nastąpi odbudowa osłonki, dojdzie do obumierania neuronów – opisuje dr Rutkowska. Do uszkodzenia osłonki mielinowej dochodzi w przebiegu przewlekłych chorób demielinizacyjnych o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: stwardnienie rozsiane, choroby neurodegeneracyjne, m.in. choroba Alzheimera i Parkinsona, ale również w konsekwencji nagłych zdarzeń, takich jak udar czy infekcja wirusowa. Utrata osłonki mielinowej powoduje szereg objawów neurologicznych – problemy z równowagą, zaburzenia poznawcze czy upośledzenie funkcji mięśniowych. – W różnych chorobach przyczyny demielinizacji są inne. W stwardnieniu rozsianym komórki naszego układu immunologicznego atakują białka mieliny, ponieważ rozpoznają je jako intruza. To cała kaskada zdarzeń, która prowadzi do obumierania oligodendrocytów, czyli komórek w ośrodkowym układzie nerwowym, które budują osłonkę mielinową. W chorobie Alzheimera czy Parkinsona wiedza badaczy o tym, co dzieje się z osłonkami mielinowymi jest o wiele mniejsza niż w przypadku stwardnienia rozsianego. W sumie nadal nie jest pewne, co jest pierwsze – czy dysfunkcja oligodendrocytów (tworzących osłonkę) wpływa na rozwój tych chorób, czy ich przebieg powoduje dysfunkcję tych komórek – tłumaczy badaczka.

Skomplikowane ścieżki odbudowy mieliny

Dr Rutkowska, szukając terapii stymulujących odbudowę osłonek mielinowych, bada role szeregu receptorów (białek lub cząsteczek na powierzchni bądź w komórce, pełniących kluczową funkcję w komunikacji wewnątrz komórek lub między nimi), które mogą mieć znaczenie w procesie odbudowy mieliny. Choć w stwardnieniu rozsianym znane i stosowane są terapie modulujące przebieg choroby, to obumieranie komórek cały czas zachodzi. U niektórych pacjentów mielina wspaniale się odbudowuje, u niektórych przeciwnie. Niezależnie od tego nigdy nie będzie ona taka sama jak ta, która wykształciła się pierwotnie. A gdy ktoś doświadcza wielu rzutów (nawrotów) choroby, to już z czasem nie odbuduje się wcale. – W badaniach laboratoryjnych możemy usuwać mielinę, np. chemicznie i sprawdzać, czy przy użyciu różnych cząsteczek aktywujących dany receptor powraca ona szybciej albo efektywniej, czy wręcz przeciwnie – jest hamowana. Używając naszych modeli laboratoryjnych, testujemy metody, dzięki którym możemy ten proces regulować. Z nowym, potencjalnym celem terapeutycznym, np. receptorem, badania zaczynamy od najprostszych modeli, czyli komercyjnie dostępnych linii komórkowych. Następnie przechodzimy do pierwotnych komórek, które izolujemy z tkanki mysiej i na nich testujemy cząsteczki, by poznać procesy, które zachodzą po aktywacji danego receptora cząsteczką, która go aktywuje (tzw. agonistą). Aktywujemy lub blokujemy dany receptor i patrzymy, jak to wpływa na funkcjonowanie komórek. W przypadku oligodendrocytów interesuje nas proces remielinizacji (odbudowy osłonki mielinowej) – czy możemy przyspieszyć lub zahamować różnicowanie oligodendrocytów. Ścieżek badawczych, czyli tzw. celów terapeutycznych w tego rodzaju badaniach, jest mnóstwo – przyznaje dr Rutkowska.

Obecnie pokłada ona najwięcej nadziei w receptorze EBI2, który bada od czasów pracy doktorskiej. W przypadku tego receptora prowadzone są już zaawansowane badania na zwierzętach oraz z użyciem tkanki ludzkiej pobranej od osób ze stwardnieniem rozsianym. Receptor EBI2 występuje przede wszystkim w komórkach układu odpornościowego, takich jak limfocyty B i T, a także reguluje odpowiedź układu immunologicznego. – Pierwotnie moje analizy skupiały się na badaniu funkcji immunologicznych tego receptora w komórkach glejowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Odkryliśmy, że u myszy genetycznie zmodyfikowanych tak, by nie posiadać EBI2, mielinizacja była opóźniona. To zasugerowało nam, że EBI2 może mieć znaczenie w biologii oligodendrocytów i budowie osłonki mielinowej – wspomina dr Rutkowska. Wyniki tych i kolejnych badań dr Rutkowskiej nad funkcją receptora EBI2 w oligodendrocytach i mielinizacji zostały opublikowane m.in. w „Journal of Neuroinflammation”, „European Journal of Neuroscience” czy „International Journal of Molecular Sciences”. 

– Obecnie testujemy cząsteczkę, która aktywuje receptor EBI2, by przyspieszyć proces odbudowy mieliny po jej usunięciu u myszy. Problem z nią był taki, że w naturalnej formie ma bardzo krótki okres półtrwania, wynoszący zaledwie pół godziny. Oznacza to, że po pół godzinie od podania tylko połowa podanej ilości pozostaje w organizmie, a reszta została wyeliminowana. Nie byłoby więc sensu jej testować, ale dzięki współpracy z chemikami z Politechniki Gdańskiej udało się wydłużyć ten czas aż do 12 godzin – opisuje badaczka. Jeśli badania przedkliniczne osiągną sukces, naukowcy planują przejście do etapu badań klinicznych. – Niestety, ten proces jest nie tylko długi, ale również wymaga znacznych nakładów finansowych. Ponadto wyznajemy realistyczne podejście. Większość substancji, które dotrą do fazy badań klinicznych, nie odnosi sukcesu, pomimo obiecujących rezultatów badań przedklinicznych. Powodów tych niepowodzeń można doszukać się po obu stronach – zarówno w sferze badań przedklinicznych na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych. Dlatego też badania translacyjne są uznawane za szczególnie wymagające – kontynuuje.

Naukowcu, szykuj się na drogę pełną porażek

Dr Rutkowska podkreśla, że w przypadku tego rodzaju badań należy sobie uświadomić, że 70-80% pracy kończy się niepowodzeniem. Gdy ktoś przedstawia inspirujące wyniki swoich badań na konferencji naukowej, to często nie zdajemy sobie sprawy, że te 50 minut prezentacji kosztowało 20 lat pracy. – To, co daje mi motywację, to to, że czasami coś się udaje, coś wychodzi. Wtedy radość jest ogromna i niesamowicie motywująca. Sukcesy się więc pojawiają, ale trzeba wiedzieć, że po drodze będziemy mieć dziesiątki porażek. Eksperymenty czasem po prostu nie wychodzą. Wtedy warto też pamiętać, że nawet jeśli coś nam się nie uda, to i tak przyczyniamy się do rozwoju wiedzy, bo ktoś inny nie musi już podążać naszą ścieżką – przyznaje badaczka. Dr Aleksandra Rutkowska jest laureatką licznych grantów, wyróżnień oraz nagród za pracę naukową. Ma na swoim koncie kilkanaście oryginalnych artykułów badawczych w renomowanych czasopismach międzynarodowych, a liczba cytowań jej prac przekracza 300.

Autorka: Ewelina Krajczyńska-Wujec, Nauka w Polsce (PAP)