W szybko rozwijającej się branży medycznej istnieje wiele różnych form podania leków. Na czym w istocie polega technologia plastrów transdermalnych i dlaczego aplikowanie leków przez skórę może zrewolucjonizować terapię pacjentów?

Zacznijmy od tego, że technologia transdermalna nie jest nowością – może i jest to najnowsza postać leku, ale nie jest to innowacja, wynalazek ostatnich kilku lat. Pierwsze produkty transdermalne pojawiły się na rynku na przełomie XX/XXI w. Przewagi takiej aplikacji leku wydają się bardzo istotne. Lek podawany transdermalnie przenika przez skórę bezpośrednio do krwiobiegu, omijając przewód pokarmowy i od razu trafiając do krążenia ogólnego i obwodowego, w związku z czym w przypadku wielu leków, które częściowo są metabolizowane w wątrobie po wchłonięciu, po podaniu transdermalnym możemy uzyskać szybszy lub wręcz mocniejszy efekt.

Przemawia więc za tą technologią niewątpliwie skuteczność, wygoda użycia, nieinwazyjność i bezbolesność, ale patrząc możliwie obiektywnie – jakie są jej aktualnie wady i ograniczenia, a więc pole do dalszych prac badawczych celem usprawnienia tego nośnika?

W podaniu transdermalnym, które było znane do tej pory, istnieje bardzo dużo ograniczeń, określonych i opisanych w każdym stosownym podręczniku akademickim. Po pierwsze, większość leków podawanych dotąd transdermalnie to cząsteczki rozpuszczalne w tłuszczach, czyli hormony, sterydy, antykoncepcja. To wynika z budowy i przepuszczalności skóry dla substancji o charakterze lipofilowym. Drugim ważnym ograniczeniem jest wielkość cząsteczki. Określono, że przez skórę nie przenikają cząsteczki większe niż 500 Daltonów i to było wręcz sztywno zapisane. Tymczasem najpierw w badaniach laboratoryjnych, na wyekstrahowanych, wypreparowanych skórach, potem na małych i dużych modelach zwierzęcych, w końcu na ludziach, udało nam się potwierdzić, że nie tylko cząsteczki o charakterze lipofilowym, ale również hydrofilowym mogą przenikać przez skórę, przez co potencjalnie obejmujemy zasięgiem niemal wszystkie istniejące cząsteczki! To istotny wyróżnik na tle konkurencji, który sprawia, że nasze rozwiązanie jest zupełnie nowatorskie. Trzymając się chronologii naszych badań, zaczynaliśmy od małych cząsteczek hydrofilowych, ale potem patrząc na efekty, postanowiliśmy zbadać, czy cząsteczki większe niż 500 Daltonów również mogą być podane transdermalnie. Potwierdzaliśmy kolejno, że cząsteczki o wielkości 1000, 1200, 3000, 4000, 6000 Daltonów, a nawet większe, mają zdolność przenikania przez skórę, oczywiście czasami z inną kinetyką. Wiemy już, że błędem było takie radykalne i restrykcyjne stawianie nieprzekraczalnej granicy dla tej technologii, jak miało to miejsce przedtem. Dowiedliśmy we wszystkich badaniach, że ta granica jest sztuczna i jest możliwość przetransportowania transdermalnie cząsteczek większych niż wspomniane 500 Daltonów.

Ostatnio głośno było o Waszej współpracy z inną polską firmą – Biotonem, czyli czołowym producentem insuliny. Dlaczego akurat z insuliną związane są tak duże nadzieje i ten balonik oczekiwań jest tak mocno napompowany?

Tu może mała anegdota. Moja styczność i początek rozmów o insulinie to 2019 r., kiedy miałem okazję dyskutować z ówczesnym szefem R&D jednej z globalnych firm farmaceutycznych na temat transportowania cząsteczek większych niż 500 Daltonów, m.in. insuliny właśnie. Wtedy już mówiłem wprost, że insulina, patrząc na potencjał i znaczenie cząsteczki, jest Świętym Graalem, to cel nadrzędny, do którego dążę. Nie od razu jednak chcieliśmy łapać za ten Święty Graal, najpierw należało zbudować podstawy. Prowadząc badania na małych i większych cząsteczkach, doszliśmy do analogów GLP-1, a więc peptydów. W pewnym momencie razem z zespołem w toku burzy mózgów uznaliśmy, że już jesteśmy na tym poziomie, co insulina. Co więc nam szkodzi spróbować? Mamy przecież serię badań, możemy testować cząsteczki równolegle. Zwróciliśmy się z prośbą do Biotonu o próbki substancji do testów i zamiast kontaktu z działu zaopatrzenia, zadzwonił do nas dział współpracy z propozycją zrobienia tego projektu wspólnie.

Czy na tę współpracę z Biotonem patrzy Pan nieco szerzej niż z perspektywy co-foundera Biotts? Bo dla mnie, jako osoby postronnej, jest to potwierdzenie innowacyjności polskiej branży biotech i medtech, a także dowód na to, że potrafimy nie tylko rywalizować ze sobą, ale również na tym naszym niewielkim wciąż poletku działać synergistycznie z innymi graczami.

To jest budujące. Podobnych współprac mamy oczywiście więcej i zawsze celujemy jak najwyżej. Bardzo się ucieszyliśmy, że będziemy współpracować z polską firmą, przy czym Bioton jest piątym pod względem wielkości producentem insuliny na świecie. Muszę powiedzieć, że jak patrzę na środowisko start-upów z obszaru biotechnologii (bo cały czas myślimy o sobie w ten sposób), to tego typu współprace i synergię pomiędzy polskimi firmami widać, te podmioty komunikują się ze sobą. My też cały czas szukamy możliwości kolejnych kooperacji.

No tak, w start-upach można też ominąć wiele szczebli administracyjnych, których nie da się obejść w kontaktach np. z Big Pharmą. Raportujecie, że gotowy produkt powinien trafić na globalny rynek do 2027 r., co w biotechu nie jest odległą perspektywą. Jest to możliwe z tego względu, że jesteście na tzw. szybkiej ścieżce rejestracji FDA, to może kilka słów o tej procedurze i prowadzonych badaniach. Na jakim etapie jesteście i jak będą wyglądały kolejne kroki na drodze do komercjalizacji?

Jesteśmy w fazie badań Proof of Concept, przygotowujemy się do badań przedklinicznych oraz badań klinicznych. W przypadku semaglutydu jesteśmy na etapie badań przedklinicznych, prace nad tą substancją zaczęły się znacznie wcześniej. Trwają prace i wewnętrzne badania laboratoryjne, które przygotowują nas do fazy badań klinicznych. Proces badań klinicznych jest zawsze uzależniony od rodzaju cząsteczki – to są cząsteczki biologiczne, ale co ciekawe, w przypadku GLP-1 toczy się ogromna dyskusja międzynarodowa, ponieważ kilka ośrodków potwierdziło możliwość uzyskania agonisty tego peptydu, jakim jest semaglutyd, na drodze syntezy chemicznej. Nie bez znaczenia w koordynacji procedur regulacyjnych jest także otwarcie amerykańskiego oddziału Biotts, co zdecydowanie przyspiesza komunikację z regulatorami i ekspertami na rynku Stanów Zjednoczonych. Dużo łatwiej jest rozmawiać z urzędami odpowiedzialnymi za rejestrację, mając po swojej stronie, na miejscu, doświadczonych specjalistów w tym zakresie. W planowaniu badań klinicznych musimy brać pod uwagę aspekty związane z regulacjami zarówno FDA, jak i EMA.

Skoro mowa o semaglutydzie transdermalnym, Biotts patentuje ten nośnik w USA, jako pierwszy na świecie podaje lek przez skórę, otrzymując 10-krotnie większą biodostępność względem formy doustnej. Jak duży jest to kamień milowy dla Waszej firmy, ale również dla innych działających na rynku transdermalnym podmiotów?

Rzeczywiście, inne firmy też mogą na tym skorzystać, pokazujemy, że podanie transdermalne semaglutydu jest możliwe. Do tej pory oczywiste były dwie metody transportu leku – Novo Nordisk zarejestrował na początku formę iniekcji podskórnej, a potem formę doustną, natomiast patrząc na tę drugą, nie dość, że mamy tutaj niską biodostępność (od 0,4 do 1%), to jeszcze obserwujemy działania niepożądane u ok. 70% pacjentów. To utwierdziło nas w przekonaniu, że należy poszukiwać formy transdermalnej. Jesteśmy w kontakcie z Novo Nordisk już od dłuższego czasu, dyskutowaliśmy też z działem innowacji firmy i wiemy, że oni również prowadzili swoje prace badawcze nad możliwością transdermalnego wprowadzenia semaglutydu, ale nie udało im się uzyskać takich wyników, jak nasze. To były początki naszej działalności w tym zakresie. Mieliśmy wówczas teoretyczne wyliczenia i przewidywaliśmy, że to, z czego zrezygnowało Novo Nordisk, jest możliwe. Obserwujemy w rozmowach z dużym graczami, że oni dostrzegają już potencjał i zalety transdermalnego podania semaglutydu. Wywołuje on bardzo niewielkie działania niepożądane przy podaniu podskórnym, a przy tym wykazuje wysoką efektywność. Nieustannie pojawiają się publikacje na temat nowych wskazań – choroby układu krwiotwórczego, zaburzenia kardiologiczne, już nie tylko cukrzyca, ale i otyłość... To może być pierwszy złoty lek, który ma szansę wejść w fazę leku generycznego! Widzieliśmy, co działo się z wartością Novo Nordisk po boomie tylko tej jednej cząsteczki – akcje firmy w pewnym momencie były więcej warte niż PKB Danii! Co ciekawe, spółka sama komunikuje, że nie ma wystarczających możliwości produkcyjnych, zapewniających pokrycie zapotrzebowania rynku na tę substancję. Pierwszy raz spotykam się z sytuacją, gdy firma się do tego otwarcie przyznaje. To dowód na to, że jest nisza i luka, w którą nasze rozwiązanie powinno się wpisać. Mam na myśli działania niepożądane oraz słabą biodostępność formy doustnej – popularnej, bo łatwej w użyciu. Natomiast warto zaznaczyć, że trzeba ją przyjmować raz dziennie, a plaster z semaglutydem wystarczy przykleić raz na tydzień i będzie można zapomnieć o tabletce.

Według najnowszego raportu The Insight Partners światowy rynek transdermalnych systemów podawania leków ciągle rośnie, by z ponad 37 mld dol. w 2022 r., do końca tej dekady osiągnąć prognozowaną wartość blisko 52 mld dol. Te liczby delikatnie będą się różnić, w zależności od tego, na jaki raport się powołamy, co nie zmienia faktu, że rynek ma mocną tendencję wzrostową. Cały czas jednak to tylko suche dane, a jak z Pana perspektywy wygląda dzisiaj ten rynek na świecie, nad jakimi koncepcjami trwają prace i czy macie może bezpośrednią konkurencję?

Konkurencja zawsze istnieje, staramy się mieć oczy i uszy szeroko otwarte. Co najważniejsze z naszej perspektywy, widzimy, że ograniczenia, które naukowcy kiedyś postawili, są absolutnie do przejścia, a więc potencjał rozwojowy samej technologii transdermalnej jest zauważalny. Bardzo się ucieszyliśmy, kiedy przeczytaliśmy artykuł, na łamach którego Bill Gates powiedział, że rozwój leków w formie plastrów transdermalnych jest przyszłością medycyny! To dodatkowo utwierdziło nas, że idziemy w dobrym kierunku. Potencjał wzrostowy rzeczywiście oceniany jest na ok. 12-12,5% rocznie. Jeżeli ograniczalibyśmy się wyłącznie do cząsteczek o charakterze lipofilowym, to ten wzrost nie byłby duży, ale w momencie, kiedy rozszerzyliśmy grupę cząsteczek w praktycznie nieograniczonym stopniu, kiedy zwiększyliśmy rozmiar cząsteczek możliwych do przeniesienia w sposób transdermalny, taka górnolotna fraza „Sky is the limit” zaczyna mieć sens. Te ograniczenia na pewno gdzieś są, ale wciąż jeszcze nie zidentyfikowaliśmy, gdzie.

A gdyby tak na koniec rozmowy wyjść stricte poza tę technologię, to jakie inne innowacyjne, nieinwazyjne nośniki leków przykuwają dzisiaj szczególnie Pana uwagę, za jakie rozwiązania trzyma Pan kciuki? Wszyscy przecież jesteśmy lub będziemy pacjentami i postęp medycyny czasami dosłownie wręcz leży nam na sercu.

Jak najbardziej są innowacyjne nośniki leków czy też urządzenia i wyroby medyczne, które rozpoznaliśmy na samym początku jako konkurencję. Potencjał wykorzystania mikroigieł wydaje się ogromny, natomiast koszty i ograniczenia związane z pokonaniem bariery skórnej są bardzo duże, skąd prawdopodobnie wynika braku sukcesu komercyjnego tego typu rozwiązań (przynajmniej do tej pory). Jeśli chodzi o inne bezinwazyjne formy, to trzymam kciuki za aerozole i formy wziewne, gdyż są one trochę niedocenianymi nośnikami leków. Dużo cząsteczek o charakterze lipofilowym, np. sterydów, znajduje tutaj zastosowanie. Moim zdaniem istnieje przestrzeń do dalszego rozwoju.

Dziękuję za rozmowę.

Również dziękuję.