Pląsawica Huntingtona – podłoże molekularne

Choroba Huntingtona dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że do jej wystąpienia wystarczy obecność mutacji w jednym z dwóch alleli genu HTT, kodującego huntingtynę i zlokalizowanego w końcowym odcinku chromosomu 4. Odkryto, że u zdrowych osób gen ten zawiera od 9 do 35 powtórzeń sekwencji CAG, a u cierpiących na pląsawicę – nawet 250. Sekwencja CAG koduje glutaminę. Osoby z mutacją w obrębie genu HTT produkują huntingtynę zawierającą łańcuch złożony z co najmniej 36 kopii tego aminokwasu. Przez wiele lat wysuwano różne hipotezy tłumaczące szkodliwość zmutowanego białka. Początkowo sądzono, że z powodu zbyt dużych rozmiarów huntingtyna nie funkcjonuje prawidłowo. Teorię tę dość szybko odrzucono, ponieważ zauważono, że u osób chorych występuje również jedna prawidłowa kopia genu HTT, co powinno wystarczać do syntezy odpowiedniej ilości prawidłowego białka. Ustalono więc, że białko z łańcuchem poliglutaminowym jest neurotoksyczne i prowadzi do degeneracji niektórych obszarów mózgu, przede wszystkim prążkowia. Mechanizm toksyczności nie jest jednak do końca poznany.

Pierwsze objawy choroby pojawiają się między 30. a 40. rokiem życia. Początkowym symptomem budzącym niepokój są mimowolne grymasy twarzy, następnie dochodzi roztargnienie i niekontrolowane ruchy, nasilające się pod wpływem stresu i wysiłku. Z czasem uniemożliwiają normalne funkcjonowanie i przypominają dziwaczny taniec (stąd łacińska nazwa schorzenia, chorea, pochodząca od greckiego choreia, co oznacza taniec). W końcowych stadiach choroby występują: depresja, zachowanie agresywne, otępienie, psychoza. Chorzy umierają najczęściej z powodu powikłań sercowo-naczyniowych i płucnych, co jest skutkiem unieruchomienia w łóżku.

Dotychczasowe strategie terapeutyczne

Jedną z obiecujących, choć również kontrowersyjnych strategii jest zastępowanie uszkodzonych neuronów przeszczepem tkanki płodowej. Choć u pacjentów w początkowych stadiach choroby metoda dała dobre rezultaty, użycie tkanek abortowanych płodów budzi dylematy natury etycznej. Intensywnie eksplorowanym kierunkiem badań jest wiązanie i inaktywacja toksycznej huntingtyny przez specyficzne przeciwciała. Wykorzystuje się tzw. intrabodies – zmodyfikowane fragmenty przeciwciał, produkowane wewnątrz komórki i skierowane przeciwko nieprawidłowemu białku. W przypadku pląsawicy przeciwciała rozpoznają nie tyle zmutowaną sekwencję aminokwasową, co charakterystyczną strukturę przestrzenną, którą przyjmuje toksyczna forma białka. Taka stabilizacja huntingtyny ułatwia jej degradację w proteosomach.

Kolejnym z kierunków badań jest osłabienie wrażliwości komórek nerwowych na toksyczność huntingtyny i tym samym zwiększenie ich przeżywalności. Uważa się, że prążkowie jest szczególnie wrażliwe na działanie substancji neurotoksycznych ze względu na brak czynników troficznych, warunkujących prawidłowe funkcjonowanie neuronów. Podstawą tego kierunku badań stała się więc teza, że dostarczenie neuronom prążkowia odpowiedniej ilości neurotrofin, takich jak BDNF (neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego, brain-derived neurotrophic factor), GDNF (glejopochodny czynnik neurotroficzny, glial cell-derived neurotrophic factor) czy CNTF (rzęskowy czynnik neurotroficzny, ciliary neurotrophic factor), zahamuje procesy degeneracji.

Warto też wspomnieć o strategii obejmującej aktywację lub przyspieszenie procesów usuwania zmutowanej huntingtyny. O ile prawidłowe białko jest degradowane na drodze ubikwitynacji z udziałem proteosomów, nadmiernie wydłużony fragment poliglutaminowy uniemożliwia ten proces. Prowadzone są jednak badania nad aktywatorami ścieżki proteasomalnej. Jednym z nich jest NUB1 (NEDD8 ultimate buster-1), który u muszki owocowej istotnie zmniejsza poziom zmutowanej huntingtyny oraz jej toksyczność. Alternatywną ścieżką degradacji huntingtyny jest autofagia. Stosowanie jej aktywatorów znacząco poprawia stan kliniczny chorych na pląsawicę myszy. Przebieg choroby łagodzi także tetrabenzyna, która w 2008 roku została dopuszczona przez FDA do łagodzenia objawów pląsawicy Huntingtona. Ten organiczny związek chemiczny hamuje transport monoamin, prowadząc do spadku poziomu dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym i łagodząc zaburzenia ruchowe.

Choć każda z tych strategii wydawała się obiecująca zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, nie doprowadziły do znaczącego przełomu w terapii. W dalszym ciągu stosuje się przede wszystkim leczenie objawowe, które łagodzi symptomy, ale nie leczy przyczyny. Być może jednak aktualne postępowanie ulegnie zmianie dzięki brytyjskim naukowcom.

Przełom?

W grudniu 2017 r. naukowcy z Wielkiej Brytanii ogłosili wyniki badań klinicznych, w których udział wzięło 46 pacjentów w początkowych stadiach choroby (przed wystąpieniem pierwszych objawów). W badaniach testowano preparat o nazwie IONIS-HTTRx, który zawiera fragmenty RNA mające zablokować działanie wadliwego genu. Badacze nie kryją optymizmu. Lek nie tylko zredukował ilość toksycznego białka, ale też okazał się bezpieczny dla pacjentów. To niezwykle istotne, bo związek wstrzykiwano do płynu mózgowo-rdzeniowego i trudno było przewidzieć, jak pacjenci na to zareagują. Wyniki są wielce obiecujące, ale niezbędne są kolejne kroki (jak choćby przetestowanie IONIS-HTTRx na większej liczbie chorych), aby można było mówić o opracowaniu skutecznej terapii pląsawicy Huntingtona.