Szeroka definicja

Biomarkery to wskaźniki biologiczne, których badanie pozwala na jakościową lub ilościową ocenę rozmaitych stanów, zjawisk czy cech biologicznych. W obszarze ogólnej definicji biomarkerów zawiera się wiele tego typu wskaźników, między innymi substancje podawane z zewnątrz do organizmu w celu zbadania aktywności biologicznej określonego organu w ramach diagnostyki medycznej, ale także związki czy pierwiastki badane przez geologów do analizy życia organizmów w przeszłości. Biomarkery, zwane także bioindykatorami, stosowane są również do oceny wpływu czynników zewnętrznych na środowisko naturalne i bytujące w nim organizmy.

Jednak w nowoczesnej medycynie nieocenioną rolę odgrywają biomarkery, które definiujemy jako czynniki molekularne, genetyczne lub biochemiczne, służące do precyzyjnej i stosunkowo łatwiej diagnostyki chorób, na przykład przewlekłych, genetycznych, nowotworowych, oraz oceny prawdopodobieństwa wystąpienia takiej choroby. Markery biologiczne stanowią intensywnie eksplorowany obszar w dziedzinie poszukiwania nowych terapii, a dla wielu naukowców branży life‑science­ są zasadniczym punktem wyjścia w ich pracy badawczej.

Pojęcie „biomarker” jest stosunkowo młodym terminem, określającym znane od lat zjawisko istnienia mierzalnych właściwości biologicznych, których wartość jest determinowana przez określony proces czy stan fizjologiczny bądź patologiczny w organizmie. Prostym i obrazowym przykładem takiego wskaźnika jest ciśnienie tętnicze, którego utrzymujący się podwyższony poziom może stanowić o ryzyku zawału serca. Inny przykład to wskaźnik w postaci poziomu cholesterolu we krwi, który pozwala ocenić ryzyko wystąpienia chorób naczyń krwionośnych.

Biomarkery w nowoczesnej medycynie

W ujęciu molekularnym, pojęcie biomarkerów dotyczy cech, które można zmierzyć za pomocą technik stosowanych w genetyce, proteomice oraz technik obrazowania. Tak rozpatrywane biomarkery są nieocenionym i nieustannie rozwijającym się źródłem wiedzy biomedycznej, która warunkuje wczesną diagnostykę, profilaktykę i efektywność nowych terapii wobec wielu schorzeń.

Jednym z obszarów, gdzie biomarkery odgrywają szczególnie ważną rolę, jest diagnostyka i poszukiwanie nowych terapii wobec chorób nowotworowych. Od lat naukowcy zajmujący się biomedycyną usiłują znaleźć coraz to nowsze sposoby wczesnego diagnozowania chorób nowotworowych (w takiej fazie, gdy leczenie ma jeszcze duże szanse powodzenia), a także sposoby optymalnego doboru terapii dla konkretnego przypadku. Istnieje bowiem silne powiązanie pomiędzy precyzyjną diagnozą choroby nowotworowej, z zastosowaniem badania biomarkerów, a odpowiednio dobranym leczeniem u każdego indywidualnego pacjenta. Okazuje się, że w wielu przypadkach niepowodzeń leczenia cierpiących na chorobę nowotworową, brak efektów jest skutkiem zastosowania niewłaściwej terapii, która ze względu na naturę swojego działania nie może być owocna w konkretnym przypadku. Tylko poprzez dokładne określenie cech nowotworu, zarówno molekularnych, jak i genetycznych, lekarz może zaproponować optymalną ścieżkę terapii, która da największe szanse na sukces rozumiany jako wyleczenie bądź zahamowanie rozwoju choroby. Konieczne jest dopasowanie leku (lub połączenia leków) znanego z jego mechanizmu działania do unikalnego zestawu cech molekularnych i genetycznych nowotworu, a przez to potencjalnych miejsc uchwytu w danym, konkretnym przypadku.

Biomarkery a terapia przeciwnowotworowa

O fachowy komentarz poprosiliśmy dr Ewę Augustin, pracownika akademickiego z Katedry Technologii Leków i Biochemii Wydziału Chemicznego Politechniki Gdańskiej.

W celu zwiększenia selektywności, a tym samym poprawienia skuteczności leków przeciwnowotworowych, nieustannie poszukuje się nowych, specyficznych jedynie dla nowotworów celów molekularnych. Opracowanie takich „celowanych” leków, skierowanych wybiórczo w stosunku do czynników odpowiedzialnych za rozwój nowotworu, leży niewątpliwie u podstaw nowoczesnej terapii przeciwnowotworowej. Biomarkery, czy inaczej markery molekularne, mogą mieć istotny wpływ na wybór terapii. Znajdują one zastosowanie w badaniach predyspozycji do zapadania na nowotwory, odgrywają istotną rolę w diagnozowaniu specyficznych typów nowotworów, monitorowaniu leczenia, prognozowaniu remisji choroby czy przewidywaniu skutków ubocznych terapii. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że markery nowotworowe wykazują ograniczoną i zróżnicowaną swoistość w stosunku do komórek narządu z którego się wywodzą. Stąd żaden z nich nie pozwala w jednoznaczny i niepodważalny sposób diagnozować specyficznych typów nowotworów.

Poszukiwaniem leków przeciwnowotworowych w oparciu o konkretny marker molekularny zajmujemy się również w naszym laboratorium. Jednym z takich markerów jest kinaza tyrozynowa FLT3, której konstytutywną aktywację stwierdza się u ponad 30% pacjentów z ostrą postacią białaczki szpikowej, co wiąże się ze złym rokowaniem u takich chorych. Zahamowanie aktywności kinazy FLT3 poprzez zastosowanie selektywnych inhibitorów jest jedną ze strategii walki z ostrą białaczką szpikową i reprezentuje racjonalną strategię walki z nowotworami.

Ogromną rolę w biologii nowotworów spełniają markery prognostyczne apoptozy, takie jak p53 czy bcl-2. Mutacje w genie p53 czy bcl-2 upośledzają mechanizmy prowadzące do śmierci komórki na drodze apoptozy, stąd poszukuje się leków które indukują ten rodzaj śmierci w komórkach nowotworowych. Kolejną grupę biomarkerów stanowią markery proliferacji regulujące przebieg cyklu komórkowego. Należą do nich cykliny, kinazy cyklino-zależne czy ich inhibitory. Zmiany w ekspresji tych białek mogą wskazywać na zaburzoną regulację proliferacji komórek nowotworowych, co pozwala ocenić stopień zaawansowania rozwoju guza. W diagnostyce laboratoryjnej najczęściej wykorzystuje się markery, które opisują stopień zaawansowania nowotworu. Pozwala to na wczesne wykrycie nowotworu i wybór odpowiedniej terapii. Do takich markerów należy m.in. antygen karcinoembrionalny CEA, oznaczany zwłaszcza w przypadku nowotworów układu pokarmowego. Inny biomarker to antygen specyficzny dla prostaty – PSA. Z kolei podwyższony poziom antygenu CA125 wykrywany jest u pacjentek z rakiem jajnika.

Jeszcze raz należy podkreślić, że ze względu na brak swoistości markerów do konkretnych nowotworów, analiza markerów nowotworowych może służyć jako uzupełnienie rutynowych technik diagnostycznych i nie może być traktowana jako badanie podstawowe wykrywające konkretny nowotwór.

Profile chorób

Biomarkery nowotworowe stanowią taką grupę cech tych komórek, których analiza, zwykle wielowymiarowa, prowadzi do tworzenia i identyfikacji profili chorób. Takie rozpoznawalne wzory, czyli zbiory cech, powstające w oparciu o dane z analiz genetycznych, proteomicznych lub z badania RNA, mogą służyć do grupowania różnorodnych przypadków nowotworów. Przyporządkowanie do poszczególnych grup może być następnie przekładane na odpowiednie sposoby leczenia, skuteczne wobec określonego profilu choroby. Jednak aby możliwe było uzyskanie użytecznych klinicznie profili, muszą zostać zgromadzone i odpowiednio przetworzone ogromne ilości danych z badań genetycznych, molekularnych czy biochemicznych. Jest ciągle fascynującym wyzwaniem dziedziny bioinformatyki i biostatystyki, by suche dane przeobrazić w praktyczne narzędzia na przykład do definiowania nowych biomarkerów. Na szczęście rozwój zaawansowanych technologii sprzyja przyspieszaniu i udoskonalaniu sposobów wielowymiarowej analizy zależności. Dzięki temu, w dobie narastającego problemu chorób nowotworowych, naukowcy mogą częściej, szybciej i łatwiej korzystać z coraz większego bogactwa poznanych i opisanych biomarkerów w poszukiwaniu nowych metod diagnostycznych i terapeutycznych. A to stawia nas już o krok od powszechnej, w pełni spersonalizowanej medycyny.

Ewa Sankowska

R.A. Weinberg The Biology of Cancer, Garland Pub 2007

www.niehs.nih.gov

www.genengnews.com