Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Dwa grzyby w barszcz, czyli dwa oblicza α-amanityny.
Dwa grzyby w barszcz, czyli dwa oblicza α-amanityny.
Sezon grzybowy w pełni. Jak co roku obok ostrzeżeń o uważnym zbieraniu jadanych gatunków pojawiają się też wiadomości o poważnych zatruciach zarówno dzieci, jak i dorosłych. Nieumiejętne zbieranie grzybów to jak igranie z ogniem. Nawet te jadalne w zbyt dużych ilościach mogą być powodem niestrawności, nudności, wymiotów i biegunki. Natomiast ten śmiertelnie trujący spożyty w niewielkiej ilości staje się przyczyną poważnych powikłań zdrowotnych.

Muchomor sromotnikowy (Amanita phalloides) jest przyczyną około 90% wszystkich śmierci spowodowanych zatruciem grzybami. Nawet niewielka ilość zjedzonego grzyba może nieść ze sobą śmiertelną dawkę, która wynosi 0,1-0,3 mg grzybów na kilogram masy ciała. Jeden owocnik waży zazwyczaj 20-25g, co oznacza, że już jego 1/3 części może być śmiertelna dla osoby o wadze 70 kg.  

Jakie związki chemiczne mają tak silne działanie?  Muchomor sromotnikowy zawiera dwie grupy toksyn: falotoksyny i amanitotoksyny. Pierwsze nie wchłaniają się do przewodu pokarmowego i są odpowiedzialne za objawy żołądkowo-jelitowe. Natomiast ta druga grupa jest bardzo dobrze absorbowana wywołując ciężkie, często śmiertelne, uszkodzenie narządów miąższowych, przede wszystkim wątroby i nerek.  Zatrucie tymi grzybami przebiega zazwyczaj w trzech fazach.  Pierwsze objawy pojawiają się po 12 godzinach od spożycia i są to nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka (efekt działania falotoksyn). Po ustąpieniu objawów – co trwa nawet do 5 dni, dochodzi do gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia, kiedy to następuje poważne uszkodzenie wątroby i nerek, co może następnie prowadzić do śmierci. Można uprościć, że zatrucie muchomorem sromotnikowym to głównie zatrucie amanitotoksynami.

Amanitotoksyny są dicyklicznymi oktapeptydami o znanych wielu różnych izoformach. Jednak najczęściej spotykane to α lub β amanityny. Amanitotoksyny są szybko absorbowane przez organizm. Nie ulegają metabolizmowi, szybko są wychwytywane przez nerki i wydalane. Ich stężenie w moczu jest dużo większe niż we krwi. Wiadomo, że 57% krążących w surowicy amanityn wychwytuje wątroba. Mechanizm działania α-amanityny na poziomie komórkowym polega na zahamowaniu aktywności polimerazy II RNA, co prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia i zblokowania transkrypcji DNA i tym samym syntezy białek strukturalnych i enzymatycznych, czego konsekwencją jest nekroza komórki.

Przewrotny świat nauki postanowił obrócić zabójcze właściwości α-amanityny
w skuteczny lek niszczący raka. Od kilku lat trwają badania nad systemem, który dostarczałby α-amanitynę tylko do komórki nowotworowej, nie uszkadzając zdrowych tkanek. Połączenie α-amanityny z substancjami lipofilowymi (przykładowo z kwasem olejowym) ułatwia przenikanie jej przez błony komórkowe, jak i zwiększa nawet 100-krotnie siłę jej działanie. Dzięki temu może ona być stosowana w niewielkich mikromolarnych dawkach. Jednak takie połączenie nie gwarantuje specyficzności działania.

Naukowcy z Uniwersytetu w Rhode Island (USA) pokładają duże nadzieje
w rozpuszczalnym w wodzie, membranowym peptydzie pHLIP. Mechanizm działania peptydów pHLIP (pH low insertation peptides) jako transporterów leków opiera się na różnicach w pH komórek zdrowych (pH=7,4), a zmienionych nowotworowo (pH=6,0). Ich cel stanowią więc komórki o obniżonym pH, a takie panuje w tkance nowotworowej. W tym roku opublikowane wyniki badań pokazują, że pHLIP może dostarczyć α-aminitynę do komórki i wywołać jej śmierć w ciągu 48h. Mechanizm działania takiego konjugatu opiera się wbudowaniu peptydu w strukturę błony komórkowej, następnie przeniknięciu α-amanityny do cytoplazmy i odcięciu nośnika. Antyproliferacyjny efekt działania został zaobserwowany na czterech różnych liniach ludzkich komórek nowotworowych.

Czy zaprezentowane wyniki otwierają kolejne drzwi w walce z nowotworami? Wygląda na to, że ten prosty w działaniu peptydowy system, może być doskonałym nośnikiem dla leków.

 

Źródła

1. Anderl J., Echner H., Faulstich H., Chemical modification allows phallotoxins and amatoxins to be used as tools in cell biology. Beilstein J Org Chem 2012, 8, str. 2072-2084

2. Moshnikova A., Moshnikova V., Andreev O.A., Reshetnyak Y.K., Antiproliferative effect of pHLIP-amanitin. Biochemistry 2013, 52, str. 1171-1178

3. Waring R.H., Steventon G.B., Mitchell S.C., Molecules of Death 2nd edition Imperial College Press 2007

KOMENTARZE
Newsletter