Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Nanocząsteczki z "paszportami" skuteczniej leczą nowotwory
Nanocząsteczki z "paszportami" skuteczniej leczą nowotwory
Opracowano metodę, dzięki której nanocząsteczki przenoszące leki przeciwnowotworowe mogą omijać system odpornościowy, co zwiększa skuteczność i wydajność leczenia.

Wszystkie komórki naszego ciała w swojej membranie posiadają białka, które działają jak specyficzny "paszport" (antygen własny),  dzięki któremu komórki systemu immunologicznego rozpoznają je jako własne. Poprzez przyczepienie części tego białka do nanocząsteczki, udało się oszukać system odpornościowy myszy. Zwiększyło to ilość leku, który został dostarczony do tkanki nowotworowej.

Obecnie stosowane chemioterapie narażają pacjenta na poważne efekty uboczne, ponieważ leki przeciwnowotworowe, prócz niszczenia chorych tkanek zabijają także zdrowe komórki. Nowoczesne podejście polega na zastosowaniu nanocząsteczek transportujących leki prosto nowotworu, oszczędzając zdrowe tkanki. Dzięki swoim rozmiarom, nanocząsteczki przedostają się z nieszczelnych naczyń krwionośnych (charakterystycznych dla guzów) i kumulują się w chorej tkance uwalniając swoją toksyczną zawartość. Dokładny system transportu pozwala lekarzom podać pacjentowi wyższe dawki medykamentu niż stosowane przy tradycyjnych metodach.

Makrofag niszczący obce komórki

 

Wcześniejsze podejście do ochrony cząsteczek leku przed systemem immunologicznym polegało na opłaszczeniu ich glikolem polietylenowym (PEG), który fizycznie blokował możliwość rozpoznana cząsteczki jako obcej i zniszczenia przez makrofagi. Metoda pozwala jedynie na opóźnienie reakcji, ale jej nie zapobiega.

Doktor Dennis Discher, biofizyk z Chemical and Biomolecular Engineering na University of Pennsylvania opracował metodę na oszukanie makrogagów tak, aby uznały nanocząsteczki za należące do ciała. Inspiracją były badania sprzed 13 lat, gdzie wykazano przy użyciu genetycznie zmodyfikowanej myszy, że białko CD47 znajdujące sie na membranach komórek prawie wszystkich ssaków działa na receptor SIRPa makrofagów. Jest to sygnał, że komórka należy do ciała i nie powinna być niszczona.

Disher uznał, że mechanizm rozpoznania CD47-SIRPs może pomóc nanocząsteczkom przeniknąć przez system odpornościowy. W 2088 roku zademonstrował, że ludzkie CD47 działa w sposób analogiczny jak mysie. Wkrótce po tym opublikowano informacje o dokładniej strukturze ludzkiego CD47 i SIRPa. Na tej podstawie laboloatorium Dishera przeprowadziło symulacje, które wyznaczyły najmniejszą ilość CD47, które wciąż zachowuje funkcjonalność wobec SIRPa. Krótki peptyd został następnie zsyntetyzowany i doczepiony do nanocząsteczki.

Redukacja wielkości CD47 była konieczna, ponieważ sekwencjonowanie tysięcy ludzkich genomów wykazało istnienie wielu różnic w sekwencjach zarówno CD47, jak i SIRPa. Stąd zaszła potrzeba stworzenia uniwersalnego białka, które wiązało by się z SIRPa pomimo różnych pomiędzy ludźmi.

Aby przetestować białko, wstrzyknięto myszom wyznakowane fluorescencyjnym barwnikiem nanocząsteczki z doczepionym fragmentem CD47, oraz bez niego. Po pół godziny wykryto we krwi prawie 4x więcej cząsteczek z CD47 niż zwykłych - co sugerowało, że zostały one uznane przez organizm za własne. Wyniki zostały opublikowane pod koniec lutego w Science.

Zachęcony wynikami zespół dr Dischera doczepił do nanocząsteczek z fragmentem CD47 lek przeciwnowotworowy paklitaksel wraz przeciwciałem kierującym go do guza. Działanie porównano do tego samego leku, ale opłaszczonego komercyjnie dostępnym i używanym w terapiach glikolem polietylenowym Cremophore (BASF). Obydwa środki wstrzyknięto myszom z guzami analogicznymi do ludzkich. Juz po jednym dniu, nowotwór u myszy leczonej nanocząsteczkami z CD47 był o 30% mniejszy, niż w przypadku kontroli leczonej tradycyjnie. Co więcej, nowa metoda nie tylko powodowała zanikanie guzów, ale też nie dawała efektów ubocznych. Obecnie zespół pracuje nad dokumentacją mechanizmów molekularnych działających w makrofagach podczas procesu prezentacji cząsteczki, aby znaleźć związki dodatkowo osłabajace reakcję rozpoznania leku jako obcej cząsteczki.

Disher sugeruje, że jego peptyd oparty na fragmencie CD47 może w podobny sposób wspierać terapie genowe (ograniczenie odpowiedzi immunologicznej wobec wektorów wirusowych) czy też zwiększyć biokompatybilność i trwałość implantów oraz rozruszników serca.

Źródła

http://www.nibib.nih.gov

KOMENTARZE
Newsletter