Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Lek przeciwnowotworowy budzi wirusy HIV?
02.01.2013

Jak dotąd nie opracowano skutecznej terapii przeciwko wirusowi HIV. Wciąż rosnąca liczba zakażonych i chorych na AIDS stanowi wyzwanie dla naukowców i lekarzy. Wirus przejawia wiele sposobów ucieczki przed układem odpornościowym, wprowadzając organizm w stan głębokiej immunosupresji. Celem HIV są limfocyty T, co oprócz skutecznego ukrywania się przed mechanizmami immunologicznymi, upośledza odporność.


Przeczytaj również:

Zmodyfikowane krowie mleko skutecznym lekarstwem przeciwko wirusowi HIV?

Przełomowy lek na HIV od GSK


Terapia stosowana przy zakażeniu HIV to najczęściej kombinacja co najmniej trzech leków przeciwretrowirusowych. HAART (highly active antiretroviral therapy) ma na celu zapobieganie selekcji opornych wirusów – co stanowi duże ryzyko w przypadku monoterapii. Leczenie takie jest bardzo obciążające dla organizmu i zaledwie ogranicza replikację wirusa. Dodatkowym problemem w terapii AIDS jest specyficzny cykl życiowy HIV. Jest on zdolny do przejścia w fazę latencji, tworząc rezerwuary w zakażonych komórkach, ale nie replikując. Stwarza to możliwość ponownego rozwoju choroby po zakończonej terapii HAART i uniemożliwia wyeliminowanie wirusa z organizmu. Stąd jednym z podejść do ulepszenia leków stosowanych w AIDS jest znalezienie metody, umożliwiającej aktywację latentnych form wirusa i uwrażliwienie ich na terapię. Musi to być jednak na tyle delikatna technika, żeby pomimo przywrócenia replikacji wirusa nie dochodziło do masowej aktywacji limfocytów T.

Duże nadzieje związane z potencjałem „budzenia” wirusa wiąże się z cząsteczką, pochodną benzodiazepin, nazwaną JQ1. Jest to selektywny inhibitor bromodomen, rozwijany początkowo jako możliwy środek antykoncepcyjny dla mężczyzn – poprzez blokowanie specyficznego dla jąder białka BRDT zaburza regulację transkrypcji, a co za tym idzie produkcję spermy. Wpływ JQ1 na podział komórek postanowiono wykorzystać również w terapii nowotworów – lek okazał się skuteczny w przypadku nowotworów związanych z onkogennym wpływem zmutowanego genu c-Myc. Generalnie blokowanie bromodomen przez JQ1 prowadzi do deregulacji procesów transkrypcyjnych, hamowania cyklu komórkowego i zaburzeń proliferacji.

Przejście wirusa HIV w stan latencji opiera się na wielu mechanizmach, obejmujących różne stadia ekspresji genów. Jednym z nich, niedawno poznanym, jest interakcja białka Brd4 z białkiem Tat (trans-aktywator transkrypcji, Trans-Activator of Transcription), polegająca na jego inhibicji i uniemożliwieniu przyłączenia się do nici RNA, a następnie zaangażowania kompleksu P-TEFb, odpowiedzialnego za regulację wydłużania wirusowego RNA. Blokowanie Tat skutkuje w zahamowaniu transkrypcji i „uśpieniu” wirusa. Białko Brd, ze względu na obecność bromodomen, okazało się być dobrym celem dla JQ1. Badania nad skutecznością tego związku przeprowadzono m.in. w University of California i Boston University School of Medicine. Testy przeprowadzano in vitro, na liniach komórkowych HeLa, jak również na modelach dla latentnej infekcji limfocytów T i monocytów oraz komórkach pochodzących od zakażonych pacjentów po HAART, u których poziom wirusa obniżono do poziomu niewykrywalnego we krwi.

Wyniki wskazują nie tylko na skuteczność JQ1 w przywracaniu wirusów do fazy replikacyjnej, ale również w pewnym stopniu na supresyjne działanie leku na geny związane z aktywacją limfocytów T. Stwarza to z badanej cząsteczki potencjalny składnik terapii, umożliwiający reaktywację HIV i uwrażliwienie go na związki przeciwretrowirusowe. Jak zwykle w przypadku odkrycia nowych możliwości leku już poznanego, pozwala to na skrócenie czasochłonnej fazy badań toksykologicznych i klinicznych.

 

Zuzanna Sobańska

 

Źródła: http://nar.oxfordjournals.org/content/early/2012/10/18/nar.gks976.full

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-11/foas-cds112912.php

KOMENTARZE
Newsletter