Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
"Ciemna strona’’ wybranych transporterów błonowych typu ABC
"Ciemna strona’’ wybranych transporterów błonowych typu ABC
Jednym z głównych powodów nieskuteczności terapii jest występowanie oporności wielolekowej na tle transporterów błonowych ATP. Wzrost poziomu takich białek, na komórkach nowotworowych, doprowadza w konsekwencji do nadmiernego "wypompowywania” leku z komórki. Obniżając dedykowaną dawkę farmaceutyku, powoduje spadek możliwości powodzenia terapii. Wybór skutecznej terapii przeciwnowotworowej do dziś jest dla onkologów ciężkim orzechem do zgryzienia.

Nadrodzina ABC (ATP – binding cassette family) to białka błonowe posiadające domenę wiążącą ATP. Do grupy tej zaliczyć można miedzy innymi białko BCRP, MRP czy glikoproteina P. Są to transportery uczestniczące w większości procesów jakim podlegają cytostatyki w organizmie człowieka. Zaznaczają swój udział w absorpcji, dystrybucji oraz eliminacja leków w organizmie.

MRP (multidrug resistant protein)

Jest transportową proteiną błonowa warunkującą między innymi oporność na cytostatyki w terapii przeciwnowotworowej. Wzrost ekspresji genu kodującego białko MRP jest przyczyną narastania poziomu tego transportera. Taka "anomalia” obserwowana jest na komórkach nowotworowych, między innymi w raku płuc, okrężnicy, żołądka czy w przebiegu ostrej białaczce szpikowej.

Proteina funkcjonując jak "pompa”, powoduje wyrzucanie substancji terapeutycznej z komórki na zewnątrz. Głównie "udziela się” w transporcie leków o charakterze kwaśnym, do których w większości zaliczyć można preparaty przeciwnowotworowe. Wynikiem takiego działania jest spadek poziomu cytostatyku w komórce, przez co nieskuteczność terapii czy też niekompletny efekt końcowy. Problem ten napędza oporność wielolekową. Okazuje się jednak, że białko białku nierówne, ponieważ MRP występuje w postaci kilku lizoform, a każda o odmiennym spektrum. Wysoki poziom MRP1 napędza oporność komórek nowotworowych na alkaloid Vinca, antracykliny, etopozyd czy jony metali ciężkich. Badania ostatnich lat dowiodły, że MRP1-3 pośredniczy w transporcie metotreksatu (MTX). Ponadto  MRP1, -2, -3 do -5 przenosić mogą koniugaty glutationu, takie jak glutation dinitrofenylo (DNP-GS), prowadząc do spadku stężenia terapeutycznego.

W publikacji naukowej badacza Yuji Takebayashi znaleźć można potwierdzenie faktu, że poziom MRP na komórkach nowotworowych przełyku, żołądka czy jelita grubego ściśle koreluje ze stopniem zróżnicowania nowotworu. Niestety brak jest powiązania z cechami klinicznymi choroby.

BCRP (breast cancer resistance protein)

W odróżnieniu od MRP białko oporowości raka piersi jest półtrasporterem, to znaczy posiada tylko jedną domenę wiążąca ATP. Po pierwsze, promuje budowanie w komórkach nowotworowych oporności na cytostatyki i nieskuteczność terapii ostrych białaczek. Odpowiada za "wypompowanie” leków, takich jak daunorubicyny, doksorubicyny, mitoksantronu oraz topotekanu, nie pozwalając na 100% reakcję terapeutyczną. Poza białaczkami, białko oporności raka piersi wykazuje wysoką ekspresję w szpiczaku mnogim. Badacze potwierdzają negujące jego działanie w terapii nowotworów takich narządów jak: płuco, żołądek, nerka. Krzyszof Jamroziak i współpracownicy w publikacji naukowej podkreślają brzemienny w skutkach wpływ BCRP na przebieg cytostatycznego leczenia raka jajnika. 

Białko BCRP jest ważnym elementem wyłączania ksenobiotyków, odgrywając rolę strażnika dla "barier ludzkiego organizmu”, między innymi krew-mózg czy jelitowej. Może znacznie wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie. Kohji Noguchi i współpracownicy we wspólnej pracy naukowej nakreślają spektrum substratowe dla działania BCRP. W jego skład wchodzi między innymi topotekan (i jego metabolit SN-38), irinotekan i metotreksat. Znajomość tego faktu pozwoli dobrać leczenie tak, by uniknąć opornośc czy też konstruować odpowiednie inhibitory

W organizmie człowieka BIAŁKA ABC odgrywają nie tylko rolę "złego proroka”, ale także pozytywnie fizjologiczną. Biorą udział w dwukierunkowym transporcie substancji przez ściany jelita cienkiego, przewodów żółciowych i bariery krew-mózg. Niestety, w przebiegu choroby nowotworowej są jedynie niebezpiecznym ogniwem MDR (multidrug resistance). Tak więc, wiedza o poziomie ekspresji, lokalizacji i izoformach białek ABC przyczyni się do zrozumienia szlaków lekooporności i analizy ich mechanizmów. Pozwoli to nakreślić spektra inhibitorów zakłócających działanie transporterów, pośrednicząc w transporcie leków.

Źródła

1. K. Lenart, A. Szyda, A. Kiełbasiński, D. Duś, M. Podolak-Dawidziak. Kliniczne skutki oporności wielolekowej w nowotworach. Onkologia w Praktyce Klinicznej, 2005, tom 1, nr 1, 18-26.

2. M. Bamburowicz-Klimkowska, U. Bogucka, M. Szutowski. Funkcje transporterów typu ABC. Biuletyn Wydziału Farmaceutycznego WUM 2011, 3, 34-40.

 3. L. A. Doyle, D. D. Ross. Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2). Oncogene 2003, 22, 7340–7358

4. D. Kobayashi, I. Ieiri, T. Hirota, H. Takane i wsp.: Functional assessment of ABCG2 (BCRP) gene polymorphisms to protein expression in human placenta drug metabolism and disposition 2005, 33, 94–101.

 5. Borst P.,The multidrug resistance protein family. Biochimica et Biophysica Acta. 1999, z.1461, s. 347-357

6. K. Noguchi, K. Katayama, J. Mitsuhashi, Y. Sugimato. Functions of the breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) in chemotherapy. Advanced Drug Delivery Reviews 2009, 61, 26–33

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12121239

http://www.deepdyve.com/lp/elsevier/function-evolution-and-structure-of-multidrug-resistance-protein-mrp-Qtk2kqrBbl

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1097-0142(19980215)82:4%3C661::AID-CNCR7%3E3.0.CO;2-O/full

KOMENTARZE
news

<Październik 2018>

pnwtśrczptsbnd
1
2
3
5
6
7
10
11
Life Science Open Space
2018-10-11 do 2018-10-11
12
13
14
16
18
INSIDE TRENDS
2018-10-18 do 2018-10-19
Meet Up Food Supplement Ingredients
2018-10-18 do 2018-10-18
19
20
21
22
27
28
Lifestyle Medicine Academy
2018-10-28 do 2018-10-29
29
31
1
2
3
4
Newsletter