Podstawowym mechanizmem chroniącym neurony jest układ autofagiczno-lizosomalny odpowiedzialny za usuwanie uszkodzonych organelli oraz nieprawidłowo sfałdowanych białek. Wraz z wiekiem jego wydolność maleje, a w chorobach neurodegeneracyjnych dochodzi dodatkowo do gromadzenia patologicznych agregatów białkowych. W efekcie rozwija się tzw. stres proteotoksyczny – stan, w którym komórka przestaje radzić sobie z usuwaniem toksycznych białek. Badanie Casterton i współautorów wskazuje, że jednym z następstw takiego przeciążenia może być uruchomienie procesu karyoptozy prowadzącego do postępującej destabilizacji jądra komórkowego i śmierci komórki.

Czym jest karyoptoza?

Karyoptoza to forma śmierci komórkowej, której charakterystyczną cechą jest stopniowa degradacja jądra komórkowego. W przeciwieństwie do apoptozy, gdzie aktywowany zostaje dobrze poznany naturalny proces zaprogramowanej śmierci komórki, podczas karyoptozy obserwuje się zjawisko utraty integralności blaszki jądrowej. Dochodzi do zaburzenia organizacji laminy B1 – białka będącego składnikiem blaszki jądrowej i uczestniczącego w utrzymaniu prawidłowej architektury jądra. Następnie jądro traci swój regularny kształt, kurczy się, a część materiału jądrowego zostaje usunięta z komórki w dużych pęcherzykach zewnątrzkomórkowych. Ostatecznie neuron obumiera. Najważniejszym odkryciem pracy było zidentyfikowanie szlaku molekularnego odpowiedzialnego za rozwój karyoptozy.

Badacze wykazali, że zależy on od szlaku p38 MAPK, który reguluje stabilność laminy B1 poprzez jej fosforylację, a modyfikacja wiąże się z destabilizacją blaszki jądrowej. Mechanizm można przedstawić w kilku etapach:

stres proteotoksyczny → aktywacja p38 MAPK → fosforylacja laminy B1 → destabilizacja blaszki jądrowej → degeneracja jądra → śmierć neuronu

Co wykazały eksperymenty?

Autorzy zastosowali kilka niezależnych modeli eksperymentalnych, w tym hodowle komórkowe, pierwotne neurony szczura i modele Drosophila oraz ludzkie neurony uzyskane z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC). W różnych modelach obserwowano powtarzające się cechy karyoptozy i zależność zmian od osi p38 MAPK-lamina B1. Szczególnie interesujące okazały się doświadczenia z zahamowaniem aktywności kinazy p38. Blokowanie szlaku p38 MAPK ograniczało wybrane cechy karyoptozy, w tym zaburzenia związane z laminą B1, a w niektórych modelach poprawiało przeżycie komórek lub parametry funkcjonalne. Efekty ochronne obserwowano również po modyfikacji laminy B1, której celem było ograniczenie jej podatności na fosforylację zależną od p38 MAPK. Wyniki nie oznaczają jeszcze możliwości zastosowania inhibitorów p38 w praktyce klinicznej, ale sugerują, że badany mechanizm może podlegać farmakologicznej modulacji.

Karyoptoza w chorobie Alzheimera

Kluczowym elementem pracy była analiza pośmiertnej tkanki mózgowej osób z chorobą Alzheimera i otępieniem czołowo-skroniowym. W analizie pośmiertnej kory czołowej autorzy zastosowali nienadzorowane grupowanie pojedynczych neuronów na podstawie cech morfologicznych oraz parametrów laminy B1. W drugim zbiorze danych, obejmującym 763 komórki z 20 przypadków, udział neuronów przypisanych do klastrów o cechach odpowiadających wczesnej i późnej karyoptozie wynosił 35–37% w grupach FTLD (zwyrodnienia czołowo-skroniowego) i choroby Alzheimera, wobec 17% w grupie kontrolnej. Na podstawie tej analizy autorzy oszacowali, że karyoptoza może odpowiadać za dodatkowe 18–20% degeneracji komórkowej w FTLD i chorobie Alzheimera w porównaniu z grupą kontrolną.

Znaczenie odkrycia

Od wielu lat większość terapii rozwijanych w chorobie Alzheimera koncentruje się m.in. na usuwaniu patologicznych białek, takich jak β-amyloid czy białko tau. Badanie Casterton i współautorów daje jednak inną perspektywę – zamiast skupiać się wyłącznie na przyczynie powstawania agregatów wskazuje mechanizm, który może odpowiadać za ostateczną śmierć neuronu, niezależnie od rodzaju toksycznego białka. Jeżeli kolejne badania potwierdzą tę hipotezę, karyoptoza mogłaby stać się nowym celem terapii neuroprotekcyjnych. Zahamowanie procesu degeneracji jądra komórkowego mogłoby potencjalnie spowolnić utratę neuronów, nawet jeśli nie usuwałoby pierwotnej przyczyny choroby.