Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą ośrodkowego układu nerwowego, w której dochodzi do uszkodzenia tkanki nerwowej w mózgu i rdzeniu kręgowym, poprzez uszkodzenie jej powłoki ochronnej - mieliny. SM uważa się za chorobę autoimmunologiczną, ponieważ organizm gospodarza zwalcza w jej przypadku swoje własne komórki. Substancją czynną preparatu TECFIDERA, zarejestrowanego do stosowania u grupy pacjentów z SM, jest fumaran dimetylu (DMF). Związek ten od dwudziestu lat jest skutecznie stosowany w leczeniu łuszczycy, jednak do tej pory nie wiadomo było jaki ma wpływ na funkcjonowanie układu odpornościowego. Badania przeprowadzone przez Ninę Wettschureck w Instytucie Chorób Serca i Płuc im. Maxa Plancka w Bad Nauheim i Markusa Schwaningera w Instytucie Doświadczalnej i Klinicznej Farmakologii i Toksykologii Uniwersytetu w Lubece, wyjaśniły kilka istotnych aspektów dotyczących działania DMF.
Zarówno DMF, jaki i jego aktywny metabolit – fumaran metylu, są znanymi agonistami receptora kwasu hydroksykarboksylowego (HCA2). Receptor ten jest tak zwanym receptorem sprzężonym z membranowym białkiem G. Występuje m.in. na powierzchni określonego typu białych komórek krwi – granulocytów. W celu zbadania skutków oddziaływania fumaranu dimetylu na receptor HCA2 w przypadku stwardnienia rozsianego, przeprowadzono szereg eksperymentów z wykorzystaniem mysiego modelu tej choroby. W badaniach wzięły udział myszy typu dzikiego a także takie, które nie posiadały receptora HCA2 (Hca2-/-). Fumaran dimetylu podawano myszom przez zgłębnik w dawce 30 mg/kg, począwszy od trzeciego dnia po immunizacji.
Zaobserwowano, że w porównaniu do grupy kontrolnej, zaburzenia funkcji motorycznych były znacznie mniejsze u myszy znajdujących się w grupie, której podawano DMF. Co ważne, zależność ta występowała tylko wśród myszy posiadających sprawny receptor kwasu hydroksykarboksylowego. Ponadto, po miesiącu porównano obraz histopatologiczny rdzenia kręgowego u myszy z różnych grup. U myszy typu dzikiego, przyjmujących DMF, znacznie zmniejszyła się liczba komórek zapalnych, w porównaniu do tych bez receptora HCA2. Również powierzchnia demielinizacji (rozpadu osłonek mielinowych) była u nich mniejsza. Przedstawione wyniki doskonale demonstrują zależność pomiędzy skutecznym działaniem substancji DMF w stwardnieniu rozsianym a receptorem kwasu hydroksykarboksylowego. Wydaje się, że receptor HCA2 jest istotnym celem molekularnym dla DMF.
Ilustracja przedstawia przekrój rdzenia kręgowego u myszy pod mikroskopem fluorescencyjnym. DMF działa na komórki układu immunologicznego (kolor czerwony), które są odpowiedzialne za niszczenie włókien nerwowych. Jądra komórkowe oznaczono kolorem niebieskim.
Ze względu na to, że wspomniany receptor ekspresjonowany jest w komórkach układu odpornościowego, takich jak makrofagi czy neutrofile, naukowcy zastanawiali się jaki może być wpływ fumaranu dimetylu na przenikanie tych komórek do rdzenia kręgowego. Ich ilość u różnych grup myszy zbadano za pomocą cytometrii przepływowej. Ponownie okazało się, że pozytywny efekt można było zaobserwować tylko u myszy posiadających receptor HCA2. Ilość neutrofili w rdzeniu kręgowym była u nich mniejsza.
Podsumowując, w wyniku przeprowadzonych badań pokazano, że obecność receptora kwasu hydroksykarboksylowego jest niezbędna do skutecznego działania DMF w leczeniu stwardnienia rozsianego u myszy. Terapia fumaranem dimetylu przyczyniła się do zmniejszenia liczby komórek zapalnych, stopnia demielinizacji oraz obniżenia liczby neutrofili przenikających do rdzenia kręgowego. Naukowcy mają nadzieję, że zdobyta wiedza dotycząca mechanizmu działania DMF pomoże im w rozwoju bardziej efektywnych środków terapeutycznych, być może wykazujących jeszcze mniej efektów ubocznych.
KOMENTARZE