Anemia sierpowata, spowodowana punktową mutacją w genie łańcucha β hemoglobiny, charakteryzuje się zmianą morfologii erytrocytów. Na skutek niewłaściwego formowania się białka i jego polimeryzacji czerwone krwinki przyjmują księżycowaty kształt. Prowadzi to do występowania tzw. kryzysów, kiedy erytrocyty gromadzą się w naczyniach krwionośnych, prowadząc do ich niedrożności, stanów zapalnych i martwic. Ulegając hemolizie, krwinki uwalniają hem, co działa drażniąco i uszkadzająco na tkankę. Ten właśnie mechanizm postanowili wykorzystać badacze.
Doświadczenie przeprowadzono na myszach z rakiem piersi (uzyskanego przez wszczepienie komórek linia 4T1, stanowiącej model nowotworu piersi), którym podawano znakowane fluorescencyjnie ludzkie erytrocyty sierpowate (SSRBC, sickle erythrocytes). Zachowanie komórek obserwowano pod mikroskopem po utworzeniu tzw okna – operacyjnym uwidocznieniu okolic guza i osłonięciu ich szklaną płytką. Już 5 minut po podaniu SSRBC stwierdzono ich akumulację w naczyniach otaczających guz, po 30 minutach adhezja erytrocytów doprowadziła do tworzenia skrzepów, zamykających światło naczyń. Po ustaleniu zachowania krwinek zmodyfikowano metodę, dodając do nich protoporfirynę cynkową, zwiększającą lokalny stres oksydacyjny. Co istotne, SSRBC nie wykazywały powinowactwa do naczyń poza okolicą guza. Przeprowadzono serię testów, sprawdzających wpływ podanych z zewnątrz krwinek na zdrowe organy. Podanie zdrowych i sierpowatych erytrocytów do płuc, śledziony i nerek nie wywołało zmian w tkankach, nie stwierdzono też toksycznego efektu SSRBC na organizm zwierząt.
Mechanizm zabijania guzów zaproponowany przez badaczy zakłada występowanie na komórkach guza cząsteczek umożliwiających adhezję erytrocytów. W warunkach hipoksji aktywowany jest czynnik HIF1a (Hypoxia-inducible factor 1), stymulujący produkcję VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) i TNFa. Cytokina zwiększa ekspresję czynników adhezyjnych, co powoduje wiązanie SSRBC, które razem z innymi elementami morfotycznymi krwi gromadzą się i powodują niedrożność naczynia. Erytrocyty ulegają następnie hemolizie, uwalniając hem, generujący stres oksydacyjny i prowadzący do uszkodzeń białek, DNA i lipidów, co kończy się śmiercią komórki. Patologicznie zmienione krwinki mogą więc – paradoksalnie – pomóc w opracowaniu nowej, skutecznej terapii przeciwko opornym na dotychczas stosowane metody nowotworom.
Przeczytaj również:
Zuzanna Sobańska
Źródło: http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0052543
KOMENTARZE