Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Radiosensybilizatory – sposób na zwiększenie skuteczności radioterapii
Radiosensybilizatory – sposób na zwiększenie skuteczności radioterapii
Radioterapia jest jednym z podstawowych oręży w walce z nowotworami. Promieniowanie jonizujące wykazuje pożądane działanie cytotoksyczne względem komórek nowotworowych. Niestety, oddziałuje również na komórki prawidłowe, prowadząc do wystąpienia powikłań terapii. Dzięki radiosensybilizatorom lub, inaczej mówiąc, radiouczulaczom, promieniowanie jonizujące uderza w guza bardziej selektywnie.

 

 

Promieniowanie jonizujące – jak to działa?

Promieniowanie jonizujące, jak sama nazwa wskazuje, prowadzi do jonizacji ośrodka, przez który przechodzi. Chemiczne i biologiczne efekty promieniowania jonizującego są wynikiem absorpcji energii przez białka, lipidy czy kwasy nukleinowe (działanie bezpośrednie) lub produkcji reaktywnych form tlenu, które następnie uszkadzają kluczowe dla komórki struktury (działanie pośrednie). W radioterapii stosuje się przede wszystkim promieniowanie γ generowane przez 60Co, rzadziej promieniowanie X (w leczeniu nowotworów skóry). W zależności od umiejscowienia źródła promieniowania wyróżniamy teleradioterapię (emiter znajduje się w pewnej odległości od tkanek podlegających napromieniowaniu) i brachyterapię (stosuje się implant radioaktywny usytuowany w bezpośrednim sąsiedztwie guza).

 

Zniszczyć guza, ocalić prawidłowe komórki

Promieniowanie jonizujące najsilniej oddziałuje na komórki szybko dzielące się. Większość komórek w naszym organizmie znajduje się w fazie spoczynkowej (G0) i nie wykazuje aktywności proliferacyjnej. Natomiast komórki dzielące się przechodzą cykl komórkowy składający się z 4 faz: fazy G1, w której następuje przygotowanie do syntezy DNA, fazy S, w której proces syntezy DNA zachodzi, fazy G2, kiedy komórka przygotowuje się do podziału, i fazy M, czyli mitozy. Faza cyklu, w której znajduje się aktualnie komórka, decyduje o jej podatności na promieniowanie – najbardziej wrażliwe są komórki w fazach G2 i M, czyli te, które przystępują do podziału. Dlatego im więcej w tkance komórek ulegających podziałowi, tym wyraźniej komórki będą reagowały na promieniowanie. Zgodnie z tą regułą naświetlania bardzo skutecznie niszczą komórki nowotworowe (ale ten medal ma dwie strony – jedna komórka, która przeżyła napromieniowanie, może dać początek wznowie!), przy okazji niszcząc niestety komórki prawidłowe szybko dzielące się – szpik kostny, tkankę limfatyczną, komórki płciowe i nabłonek jelit.

W celu zwiększenia skuteczności radioterapii opracowano związki zwane radiouczulaczami. Większość z nich oparta jest na podobnym mechanizmie działania. W guzach nowotworowych występują obszary hipoksji, w których stężenie tlenu jest wyraźnie obniżone. Komórki nowotworowe z tych obszarów są nawet trzykrotnie mniej podatne na naświetlanie niż komórki z rejonów normoksji! Tlen znacząco zwiększa skuteczność promieniowania, ponieważ nasila produkcję genotoksycznych rodników tlenowych. Pomocniczo w radioterapii stosuje się więc związki, które czynią obszary hipoksji bardziej wrażliwymi na promieniowanie. Przykładem takiego związku jest Nimoral (nimorazol), mimetyk, który „udaje” tlen w warunkach jego niedoboru. W 2011 r. Europejska Agencja ds. Leków (EMA) nadała temu preparatowi status leku sierocego i zezwoliła tym samym na stosowanie go, w połączeniu z radioterapią, u pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem szyi i głowy. Nimoral jest przedmiotem kilku badań klinicznych, prowadzonych od wielu lat na całym świecie. Co ważne, jego przyjmowanie wiąże się z niewielkim ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Z ponad tysiąca pacjentów biorących udział w jednym z badań 260 cierpiało z powodu nudności i wymiotów. Objawy te ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Nimoral jest nie tylko dobrze tolerowany, ale także skuteczny. Dotychczas opublikowane wyniki jednoznacznie dowodzą, że u pacjentów, którym podawano Nimoral, naświetlania dawały lepsze rezultaty i prowadziły do regresji choroby.

Związkiem poprawiającym stopień natlenowania tkanek jest również NVX-108, należący do klasy perfluorokarbonów. Obecnie trwają badania kliniczne oceniające możliwość jego zastosowania jako radiouczulacza w terapii glejaka, jednego z najbardziej złośliwych nowotworów mózgu. Co ciekawe, NVX-108 poprawia także rokowania pacjentów z ciężkimi urazami mózgu. Pojawiające się w takich sytuacjach niedotlenienie mózgu często prowadzi do niepełnosprawności czy nawet śmierci. Okazało się (choć póki co badania prowadzono tylko na szczurach), że dożylne podawanie NVX-108 znacząco podnosi poziom tlenu w korze mózgowej zwierząt.

Nowatorskim podejściem do zagadnienia jest wykorzystanie osiągnięć nanotechnologii. NBTXR3 jest mieszaniną nanocząstek podawanych w postaci zastrzyku bezpośrednio w obszar guza. Nanocząsteczki zawierają tlenek hafnu (HfO2), który pod wpływem promieniowania generuje olbrzymie ilości elektronów, zwiększając tym samym ilość energii docierającej do komórek nowotworowych. Dzięki lokalnemu podaniu preparatu sąsiadujące z guzem tkanki prawidłowe otrzymują znacznie mniejszą ilość energii.

Okazuje się jednak, że hipoksji panującej w obszarze guza wcale nie trzeba znosić, a wręcz odwrotnie – można ją wykorzystać do skutecznej walki z nowotworem. Tirapazamina jest eksperymentalnym lekiem ulegającym aktywacji do toksycznej formy rodnikowej preferencyjnie w warunkach niedoboru tlenu. Powstający rodnik tirapazaminy jest względnie trwały w obszarach hipoksji, natomiast w komórkach o prawidłowym ciśnieniu tlenu ulega błyskawicznemu przekształceniu do mniej toksycznego anionorodnika ponadtlenkowego. Tak więc szkodliwe działanie związku jest selektywnie skierowane na komórki nowotworowe.

Medycyna nie ustaje w poszukiwaniu skuteczniejszych sposobów walki z nowotworami. Tak naprawdę zniszczenie guza wydaje się względnie łatwe – wystarczy ekstremalnie wysoka dawka chemioterapeutyku czy promieniowania. Problematyczne jest jednak takie pozbycie się nowotworu, aby przy okazji nie ucierpiały komórki prawidłowe. Miejmy na uwadze, że większość zgonów pacjentów onkologicznych nie jest wynikiem pierwotnej choroby, ale powikłań po zastosowanej terapii. Radiosensybilizatory nie tylko zwiększają skuteczność radioterapii, ale także „przyciągają” promieniowanie w obszar guza, częściowo chroniąc otaczające go tkanki. W następnym artykule przedstawimy Wam inny sposób na zmniejszenie toksyczności leczniczych naświetlań – opiszemy zagadnienie radioprotektorów.

Źródła
  1. Overgaard i in., A randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) Protocol 5-85.
  2. Moon-Massat i in. Effects of perfluorocarbon dodecafluoropentane (NVX-108) on cerebral microvasculature in the healthy rat.
  3. www.nanobiotix.com (dostęp z 7.09.2017 r.)
  4. Marcu, Olver, Tirapazamine: from bench to clinical trials.
KOMENTARZE
Newsletter