Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Statyny w terapii przeciwnowotworowej
Skuteczna terapia nowotworów stanowi jedno z głównych wyzwań współczesnej medycyny. Jedną z potencjalnych metod stosowanych w badaniach nad chemioterapią jest wykorzystanie substancji, które przeznaczone są do leczenia innych niż nowotwory jednostek chorobowych. Interesujące źródło badań w kontekście terapii onkologicznej stanowią statyny.

Statyny są lekami wykorzystywanymi obecnie do zmniejszania ryzyka incydentów o podłożu sercowo-naczyniowym. Ich mechanizm działania związany jest z kompetycyjnym hamowaniem aktywności reduktazy hydroksymetyloglutarylo koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje jeden z początkowych etapów endogennej produkcji cholesterolu - przekształcenie HMG-CoA w mewalonian. Ta pozornie mało skomplikowana reakcja związana jest z wytwarzaniem wielu produktów pośrednich wywierających wpływ na prawidłowe funkcjonowanie komórek. Inhibicja tego procesu niesie za sobą konsekwencje, które mogą prowadzić do śmierci komórki.

Działanie statyn sprowadza się nie tylko do zahamowania produkcji cholesterolu de novo, ale również do obniżenia stężenia np. pirofosforanu geranylogeranylu (GGPP), pirofosforanu farnezylu (FPP) lub dolicholu. Metabolity te pełnią istotne funkcje w procesach modyfikacji potranslacyjnej wielu białek sygnałowych, a tym samym wywierają wpływ na takie procesy jak różnicowanie czy proliferacja. Aktywność statyn związana jest również z ograniczeniem ilości koenzymu Q (ubichinonu), który odpowiada za przenoszenie elektronów w łańcuchu oddechowym oraz izopentyloadenozyny będącej składnikiem niektórych cząsteczek tRNA. Efekt pośredniej modulacji ważnych dla komórki procesów wskazuje na możliwość zastosowania statyn w terapii onkologicznej. Wiele badań wykazało aktywność przeciwnowotworową tych związków w liniach komórek pochodzących np. z raka piersi, okrężnicy, trzustki czy też prostaty. Potwierdzono również skuteczne działanie statyn wobec licznych typów białaczek i glejaków.

Należy zwrócić uwagę na fakt, że cholesterol jest jednym z głównych składników domen błonowych (tratw lipidowych), w których znajdują się również liczne białka sygnałowe. Zmiany w strukturze tratw, będące wynikiem hamowania syntezy cholesterolu, prowadzą  do nieprawidłowego funkcjonowania tych białek, a tym samym do zaburzenia proliferacji lub indukcji apoptozy (programowanej śmierci komórki). Podziały komórkowe mogą również ulec zatrzymaniu na skutek obniżenia ekspresji określonych cyklin. Indukcja procesu apoptozy przez statyny ma związek przede wszystkim ze zmniejszoną produkcją białek antyapoptotycznych oraz ze zwiększoną produkcją białek proapoptotycznych. Liczne badania wykazały ponadto, że związki te wzmagają aktywność enzymów z grupy kaspaz, których działanie związane jest z procesem śmierci komórki.

Niezwykle istotną cechą statyn jest ich wpływ na proces powstawania naczyń krwionośnych (angiogeneza). Odgrywa on główną rolę w wytwarzaniu pierwotnego nowotworu oraz w procesach metastazy, czyli przerzutowania. Wykazano, że statyny mogą m.in. zmniejszać produkcję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, jak również obniżać ekspresję licznych cytokin, wykazując tym samy efekt anty-angiogenny. Ostatnie badania wskazują, że aktywność biologiczna statyn w stosunku do komórek nowotworowych może być związana z obniżeniem ich oporności na stosowane leki cytostatyczne. Zwiększenie efektu działania tradycyjnych cytostatyków wynika z wpływu statyn na aktywność białek oporności wielolekowej (np. P-gp). Modulacja oporności może odbywać się w sposób bezpośredni, poprzez oddziaływania z białkiem lub pośredni, poprzez regulację składu błon komórkowych, będących miejsce ich występowania. Plejotropowa aktywność statyn wskazuje na możliwość zastosowania tych leków nie tylko w stosunku do schorzeń o podłożu sercowo-naczyniowym. Otrzymane dotychczas rezultaty badań, choć obiecujące, wymagają dalszych eksperymentów. Analiza molekularnych podstaw działania statyn jest zatem w pełni uzasadniona.

 

Anna Palko-Łabuz

Źródła

1. Cao Z., Fan-Minogue H, Bellovin DI, Yevtodiyenko A, Arzeno J, Yang Q, Gambhir SS, Felsher DW. MYC phosphorylation, activation, and tumorigenic potential in hepatocellular carcinoma are regulated by HMG-CoA reductase. Cancer Res. (2011); 71: 2286–97

2. Cho SJ, Kim JS, Kim JM, Lee JY, Jung HC, Song IS. Simvastatin induces apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts, and attenuates colitis-associated colon cancer in mice. Int J Cancer. (2008); 123: 951–57

3. Fendrich V, Sparn M, Lauth M, Knoop R, Plassmeier L, Bartsch DK, Waldmann J. Simvastatin delay progression of pancreatic intraepithelial neoplasia and cancer formation in a genetically engineered mouse model of pancreatic cancer. Pancreatology (2013);13:502–7

4. Gazzerro P, Proto MC, Gangemi G, Malfitano AM, Ciaglia E, Pisanti S, Santoro A, Laezza C, Bifulco M. Pharmacological actions of statins: a critical appraisal in the management of cancer. Pharmacol Rev. (2012); 64(1): 102-46

5. Goard CA, Mather RG, Vinepal B, Clendening JW, Martirosyan A, Boutros PC, Sharom FJ, Penn LZ. Differential interactions between statins and P-glycoprotein: implications for exploiting statins as anticancer agents. Int J Cancer. (2010); 127(12): 2936-48

6. Griner Ln, McGraw, Johnson JO, List AF, Reuther GW. JACK2-V617F-mediated signalling is dependent on lipid rafts and statin inhibit JAK2-V617F-dependent cell growth. Br J Haematol (2013); 160(2): 177-87

7. Klawitter J, Shokati T, Moll V, Christians U, Klawitter J. Effects of lovastatin on breast cancer cells: a proteo-metabonomic study. Breast Cancer Res. (2010); 12: R16

8. Larner J, Jane J, Laws E, Packer R, Myers C, Shaffrey M. A phase I-II trial of lovastatin for anaplastic astrocytoma and glioblastoma multiforme. Am J Clin Oncol. (1998); 21(6): 579-83

9. Mach F. Statins as immunomodulators. Transpl Immunol.(2002); 9: 197–200

10. Sharom FJ. Complex Interplay between the P-Glycoprotein Multidrug Efflux Pump and the Membrane: Its Role in Modulating Protein Function. Front Oncol. (2014); 4: 41

11. Sławińska A, Kandefer-Szerszeń M. Właściwości przeciwnowotworowe statyn. Postepy Hig Med Dosw. (2008); 62: 393-404

12. Yu X, Pan Y, Ma H, Li W. Simvastatin inhibits proliferation and induces apoptosis in human lung cancer cells. Oncol Res. (2013); 20(8): 351-7

13. Zeng M, Gu WY, Jiang TX, Chen ZX, Qiu GQ, Li M, Wu HQ, Wang ZL, Xie XB, Cao XS. Effects of simvastatin on PI3K/AKT signaling pathway in human acute monocytic leukemia cell line SHI-1]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. (2012); 20(2): 268-72

KOMENTARZE
Newsletter