SS jest stanem zagrożenia życia, spowodowanym zbyt dużą ilością Serotoniny w mózgu. Lekami, które najczęściej uwzględnia się biorąc pod uwagę powyższy scenariusz są TLPD, inhibitory MAO, SSRI i Dekstrometorfan. SS może pojawić się również w przypadku zwiększenia dawki leku o działaniu serotoninowym. Zespół o łagodnym przebiegu zwykle mija samoistnie w przeciągu 24-48 godzin od odstawienia leków odpowiedzialnych za jego wystąpienie. W przypadku ciężkiego przebiegu oprócz zaprzestania przyjmowania wspomnianych medykamentów konieczne jest wdrożenie odpowiedniej farmakoterapii (cyproheptadyna, olanzapina- antagoniści rec. serotoninowych, węgiel leczniczy, esmolol – beta-adrenolityk wskazany przy zaburzeniach akcji serca i podwyższonym ciśnieniu).

Od kilku dobrych dziesięcioleci wiele przypadków występowania SS odbiło się echem w literaturze jak i było zgłaszane do FDA. Dziś okazuje się, że wiele z tych zdarzeń prawdopodobnie nie stanowi rzeczywistych incydentów zaistnienia groźnego dla życia Zespołu Serotoninowego. Ponad 20 lat temu psychiatra Harvey Sternbach zaproponował zestaw cech diagnostycznych SS, znanych dziś jako „kryteria Sternbacha”. Pomimo, że są one przydatne i stosowane czasem obecnie, wytyczne te zawierają pewne, dosyć niespecyficzne objawy jak na przykład pobudzenie, splątanie, biegunka, gorączka, nadmierne pocenie. W rezultacie, kierując się kanonem Sternbacha postawiono wiele błędnych diagnoz. Obecnie istnieje powszechna zgoda, że nowe tzw. „kryteria Huntera”, które skupiają się bardziej na objawach nerwowo-mięśniowych (sztywność mięśni, drżenia, hiperrefleksja) są bardziej wiarygodne w sklasyfikowaniu prawdziwego SS.

Dwa podstawowe błędy popełniane według uprzednich wytycznych, powinny zostać poddane szczególnej rozwadze. Po pierwsze leki serotoninergiczne wykazują odmienności w profilu swojego działania i z różną siłą oddziałują na receptory serotoninowe. Wykazują więc odmienny potencjał w powodowaniu SS. Połączenie w terapii dwu leków tego typu niekoniecznie zwiększa prawdopodobieństwo jego zaistnienia. Istnieje również kilka podtypów receptorów dla tego neuroprzekaźnika i tylko niektóre z nich pobudzone natężają niebezpieczeństwo zaistnienia Zespołu. Po drugie w rzeczywistości bardzo niewiele leków (głównie inhibitory monooksydazy aminowej –MAO) jest zdolnych do wyzwolenia ciężkiej postaci SS, podczas gdy większa część medykamentów może spowodować jedynie postać łagodną do umiarkowanej.
Dobrym przykładem zamieszania na poruszany temat jest kombinacja Tryptanów z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i dodatkowo noradrenaliny (SNRI). W lipcu 2006 roku FDA wydała ostrzeżenie jakoby stosowanie Tryptanów z SSRI może prowadzić do zagrażających życiu stanów SS (na podstawie 29 zgłoszeń). Natomiast w listopadzie tego samego roku, zwracano uwagę, że dowody sugerują, iż powyższe połączenie w większości przypadków jest zdecydowanie bezpieczne. Co istotne po zagłębieniu się i powtórnym przeanalizowaniu zgłoszonych przypadków ustalono, że żaden z nich nie spełniał kryteriów Huntera.

Wiele systemów komputerowych służących do wykrywania szkodliwych interakcji nadal ostrzega o możliwości wystąpienia Zespołu Serotoninowego w terapii łączonej Tryptan – SSRI lub SNRI. Czy to źle? Naukowcy traktują ten problem z przymrużeniem oka, ale w sprawach zagrożenia zdrowia i życia zawsze trzeba „dmuchać na zimne”.