Sekrety neurologii - Choroba Parkinsona (PD)

Sekrety neurologii -  Choroba Parkinsona (PD)

Choroba Parkinsona to związane z wiekiem zaburzenie neurodegeneracyjne ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Dotyka 0,5% całej populacji i 2% ludzi powyżej 80 roku życia. Pierwszy raz opisana została przez Jamesa Parkinsona w 1817 roku jako schorzenie objawiające się drżeniem dłoni. Jak się potem okazało jest to jeden z wcześniejszych objawów choroby atakującej cały organizm.

ETIOLOGIA

Choroba wywołana jest przez szereg  patologicznych zmian w wielu strukturach mózgu. W ich wyniku dochodzi do obumierania neuronów ośrodkowych i zaburzeń w wydzielaniu neuroprzekaźników. Nie jest znana dokładna przyczyna tych zwyrodnień, jednak część z nich może mieć podłoże genetyczne.

W tabelce poniżej  przedstawione są struktury i neuroprzekaźniki odpowiadające za objawy choroby.

Region układu nerwowego

Neuroprzekaźnik w niedoborze

Objaw

Opuszka węchowa

Acetylocholina

Osłabiony węch

Miejsce sinawe

Noradrenalina

Depresja

Jądra szwu

serotonina

Depresja

Kora jednorodna

glutaminian

Demencja

Istota czarna

dopamina

Zaburzenia motoryczne

Hippokamp

Acetylocholina, glutaminian

Zaburzenia poznawcze

 

Charakterystyczną zmianą  dla Choroby Parkinsona jest występowanie Ciał Lewy’ego w patologicznie zmienionych neuronach. Nieznany jest jednak mechanizm ich powstawania. Podejrzewa się jedynie, że stanowią pewnego rodzaju mechanizm obronny przed postępującymi zmianami.

POSTĘP CHOROBY

1) Nawet do 10 lat przed wystąpieniem drżenia rąk mogą pojawić się wysoce nie specyficzne objawy świadczące o początku choroby jak: osłabione powonienie, depresja, zaparcia, lęki, upośledzone widzenie kolorów

2) Następną fazą jest pojawienie się objawów motorycznych jak:  drżenia, osłabienie siły mięśni, ruchy  mimowolne, przygarbiona postawa ciała.

3) Już po 2 latach od wystąpienia objawów motorycznych, choroba może przekształcić się w postać zaawansowaną. Towarzyszy temu zaostrzenie objawów motorycznych oraz występowanie: depresji, demencji, psychoz, zaburzenia snu i czuwania, apatia, lęki, zaburzenia czucia. Pojawić się mogą także zaburzenia układu autonomicznego objawiające się:  nadmiernym poceniem, nietrzymaniem moczu,  zaparciami, suchością oczu.

OBECNIE STOSOWANA FARMAKOTERAPIA:

Na wstępie zaznaczyć trzeba, że choroba ta jest nieuleczalna, a wykorzystywane leki działają jedynie objawowo. Nie istnieje środek hamujący rozwój choroby.

1) Levodopa  (L-DOPA) – przez wiele lat podstawowy lek w terapii Choroby Parkinsona. Substancja ta jest prekursorem dopaminy, który przekształca się do niej pod wpływem enzymu dekarboksylazy dopa. L-DOPA stosowana jest jako terapia substytucyjna dopaminy. Sama dopamina nie może być stosowana, gdyż w przeciwieństwie do L-DOPY nie przenika przez barierę krew mózg.

L-DOPA charakteryzuję się występowaniem tzw. efektu on/off.  Otóż krótko po podaniu leku, sprawność ruchowa chorego drastycznie się poprawia (efekt „on”), jednak gdy stężenie leku spada w niewielkim stopniu, pacjent nagle wraca do stanu wyjściowego.

Korzystaniu z L-DOPY towarzyszą zmiany adaptacyjne receptorów. Te dopaminowe „zastrzyki” powodują osłabienie reaktywności receptorów – a więc i rozwój pewnego rodzaju tolerancji na lek i dopaminę jaką kolwiek. W efekcie stan chorego stopniowo się pogarsza. 

2) Inhibitory enzymów rozkładających dopaminę -  należą tu inhibitory karboksy o-metylo transferazy, monoaminooksydazy B oraz dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów, które rozkładają dopaminę zmniejszając jej stężenie. Obecnie standardem jest podawanie ich razem z L-dopą celem zmniejszenia jej dawki.

3) agoniści receptorów dopaminergicznych – substancje nie będące dopaminą, jednak wiążące się z jej receptorami i wywołujące ich aktywację. Obecnie zyskujące coraz większe znaczenie jako lek z wyboru we wczesnych stadiach choroby. 

4) antagoniści receptorów cholinergicznych – poprawiają motorykę pacjenta, jednak nie są bardzo efektywne i towarzyszy im wiele działań nie pożądanych.

PROWADZONE BADANIA

1) dyskinezy wywoływane Lewodopą

Poważny problem w leczeniu L-DOPĄ stanowią wywoływane przez nią dyskinezy,  czyli różnego rodzaju mimowolne ruchy.  Objaw ten znacznie zmniejsza komfort życia pacjenta, uniemożliwiając mu wykonywanie podstawowych czynności. Dyskinezy pojawiają się u połowy pacjentów leczonych L-DOPĄ  w przeciągu 5-10 lat od rozpoczęcia terapii, a dotykają głownie mięśni twarzy i kończyn.

W trakcie badań zauważono , że objaw ten wywoływany jest pulsacyjnymi pobudzeniami receptorów Dopaminergicznych, charakterystycznym dla farmakoterapii L-DOPĄ.  Logicznymi konsekwencjami tego, są próby zapewnienia stałego, zrównoważonego poziomu pobudzeń receptorów.

Dr Susan Duty od kilku lat zajmująca się nowymi terapeutykami w Chorobie Parkinsona, zwróciła szczególną uwagę:

"Mimo licznych nowatorskich leków,  największe znaczenie w terapii Choroby Parkinsona wciąż posiada L-dopa. W zaawansowanym stadium choroby tylko ona potrafi sprawić, aby człowiek niemogący chodzić zaczał na krótki czas funkcjonować normalnie. Jednakże postępująca degeneracja neuronów i stałe zwiększanie dawki leku doprowadza do powaznych działań niepożądanych z dyskinezami na czele(...) W obliczu współczesnej farmakoterapii bardzo istotne jest aby  leczenie po zdiagnozowaniu Choroby Parkinsona rozpoczynać od długodziałających agonistów receptorów dopaminowych.  Levodopę należy  włączać do terapii stopniowo, dopiero gdy agoniści przestają zapewniać wystarczającą poprawę stanu pacjenta. Zapewnia to odłożenie w czasie wystąpienia nieuniknionych dyskinez."

Obecnie korzystne alternatywy dla tabletek levodopy z normalnym profilem uwalniania stanowią:

  • długo działający agoniści receptorów dopaminergicznych: Ropinirol, pramipexol,
  • nieodwracalny inhibitor MAO B – rosagilina, stosowana zarówno w monoterapi jak i pomocniczo razem z L-DOPĄ
  • w trakcie badań klinicznych znajdują się specjalne plastry z agonistami rec. Dopaminergicznych zapewniające stały poziom uwalniania leku w czasie.
  • niedawno  do leczenia wprowadzono także pompy z przetoką do żołądka, które w regulowany i bezpośredni sposób dostarczają Levodopy, eliminujący tam samym efekt on/off .
  • nowoczesne leki nie działające poprzez pobudzanie receptorów dopaminergicznych: amantadyna. Jak dotąd amantadyna ( antagonista rec. NMDA) stosowana razem z obniżoną dawką lewodopy, wykazuje pozytywne efekty kliniczne, obniżając występowanie dyskinez o 60%.

2) zahamowanie/odwrócenie patofizjologicznych zmian w tkance nerwowej

Aby móc dokonać najważniejszego i leczyć chorobę Parkinsona niezbędna jest wiedza o mechanizmie i przyczynie zmian fizjologicznych leżących u jej podstaw. Jak dotąd nie odnaleziono bezpośredniego winowajcy, a rzesze naukowców tworzą różnorakie hipotezy. Najbardziej prawdopodobne jest, że mechanizm zmian neurodegeneracyjnych  ma wieloczynnikowy charakter.

Do głównych czynników zalicza się:

  • stres Oksydacyjny i dysfunkcje mitochondriów
  • uogólniony proces zapalny
  • czynniki genetyczne

Najbardziej popularna hipoteza zakłada, że połączenie tych czynników doprowadza to wytworzenia endotoksyn, które powodują obumieranie neuronów. Część naukowców przyjmując tę hipotezę włączyło do badań klinicznych nowoczesny antyoksydant – VK-28(desferal) będący związkiem helatującym żelazo.

W trakcie badań znajdują się także związki hamujące apoptozę (programowaną śmierć komórki), które mają spowalniać rozwój choroby - riluzol i rosagilina.

3)  Nowoczesne sposoby diagnozowania choroby

Ze względu na fakt ze co najmniej 80% pacjentów doświadcza zaburzeń węchowych jeszcze przed wystąpieniem objawów motorycznych.  Obecnie rekomenduję się przeprowadzanie testów węchowych przy obserwacji tomografii komputerowej w celu wczesnego diagnozowania choroby.

4)  Terapia regenerująca neurony lub substytucyjna

Pierwsze próby regenerowania neuronów prowadzono już w 2003 roku. Za pomocą wektorów wirusowych do komórek nerwowych wprowadzano bezpośrednio czynniki wzrostu. W badaniach na naczelnych udowodniono znaczną poprawę motoryki zwierząt, co pozytywnie rokuje na przyszłość.

Coraz głośniej ostatnio także wokół terapii komórkami macierzystymi. Jednak prowadzone właśnie próby dają nienajlepsze rezultaty spowodowane licznymi ograniczeniami. Poważnym problemem takiej terapii jest  brak odpowiedniego wzrostu komórek. Za implementowane komórki macierzyste posiadają przeżywalność rzędu 5%,  a te które się przyjmą, mają tendencję do patologicznie dużego wzrostu.

Mimo wielu oczywistych postępów, które dokonały się w medycynie, w XXI wieku Choroba Parkinsona wciąż stanowi poważne zagrożenie. Czysto objawowa terapia, polepsza komfort życia pacjenta ale nie jego długość.  Obecnie w wielu ośrodkach na świecie prowadzone są intensywne badania mające na celu rozwiązać czołowe problemy terapii tej choroby. Pozostaje mieć nadzieję, że już wkrótce choć jeden ośrodek badawczy odniesie sukces, a jego odkrycie uratuje tysiące ludzi cierpiących na tę chorobę.

 

Mateusz Wasiak

Źródła:

W oparciu o wykład Dr Susan Duty z Instytutu Farmakologi King's College London

Schapira et a; (2006). Novel pharmacological targets for treatment for PD.

Rascol et al (2011). Milestones in Parkinson’s disease therapeutics.

http://www.ninds.nih.gov

http://www.parkinsons.org.uk/

Komentarze

Nikt nie dodał jeszcze komentarza - bądź pierwszy!
Piszesz jako
Gość
captcha
Przepisz proszę tekst z obrazka powyżej
Wydawca: Bio-Tech Media Sp. z o.o.
Współpracujemy z: grey_thumb_UniExportPL grey_thumb_LOGO_20_3_ grey_thumb_neolek grey_thumb_012341417__1_ grey_thumb_mirarosa_logo grey_thumb_nowe_logo_dksh1 grey_thumb_amara-logo-male grey_thumb_IMPAG_Logo